¿Cuántos tipos de miARN se conocen actualmente? ¿Cuáles son las características típicas de los tumores que están regulados positivamente en las células de cáncer de hígado y en los tejidos?
Respondamos primero a tu pregunta: Los microARN (miARN) son un tipo de ARN endógeno no codificante con funciones reguladoras que se encuentran en los eucariotas, con un tamaño de unos 20 a 25 nucleótidos. Los miARN maduros se producen a partir de transcripciones primarias largas después de una serie de procesos de escisión con nucleasas y luego se ensamblan en complejos silenciadores inducidos por ARN, que reconocen los ARNm diana a través del emparejamiento complementario de bases y guían los complejos silenciadores de acuerdo con diferentes grados de complementariedad. o inhibir la traducción del ARNm objetivo. Estudios recientes han demostrado que los miARN están involucrados en múltiples vías reguladoras, incluido el desarrollo, la defensa viral, los procesos hematopoyéticos, la formación de órganos, la proliferación y apoptosis celular, el metabolismo de las grasas, etc.
Estudios recientes han descubierto que la expresión de miARN está relacionada con muchos cánceres, y alrededor de 50 miARN anotados se encuentran en sitios frágiles del genoma relacionados con tumores. Esto muestra que los miARN desempeñan un papel crucial en el proceso de tumorigénesis y sus funciones son similares a las de los genes supresores de tumores y los oncogenes. Algunos investigadores denominan a los miARN "oncomirs".
El miARN sirve como gen supresor de tumores;
Mir-125b-1 está ubicado en el sitio frágil del cromosoma 11q24, que a menudo se elimina en pacientes con cáncer de mama, pulmón, ovario, y cáncer de útero. Sin embargo, no se conocen genes supresores de tumores en este sitio.
El 65% de los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B, el 50% de los pacientes con linfoma de células del manto, el 16-40% de los pacientes con mieloma y el 60% de los pacientes con cáncer de próstata tienen deleciones en 13q14. Entonces esta región de 30Kb debe tener un gen supresor de tumores. Y mir-15a y mir-16-1 están ubicados en la región intrónica de un gen de ARN proteico no codificante llamado LEU2. Climmino et al. informaron recientemente que miR-15a y miR-16-1 regulan negativamente el gen antiapoptótico bcl-2. Por lo tanto, la eliminación o regulación negativa de estos dos miARN conduce a una mayor expresión de bcl-2 y promueve el desarrollo de leucemia, linfoma y cáncer de próstata.
Se ha informado que mir-143 y mir-145 están significativamente regulados a la baja en el cáncer de colon. Curiosamente, las moléculas precursoras de la estructura en horquilla son similares en tumores y tejidos normales, lo que sugiere que puede deberse a una interrupción de su proceso de maduración. Los genes supresores de tumores mir-143 y mir-145 no se limitan al cáncer de colon, y sus niveles de expresión también están significativamente regulados a la baja en el cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de útero, linfoma y otras líneas celulares.
Takamizawa et al. encontraron que la expresión de let-7 disminuía significativamente en pacientes con cáncer de pulmón, lo que conducía a un peor pronóstico en estos pacientes. Cuanto menor sea el nivel de expresión de let-7 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, peor será el pronóstico y más corta será la supervivencia postoperatoria. Los experimentos de cultivo de tejidos in vitro muestran que la expresión transitoria de let-7 en células de cáncer de pulmón humano puede inhibir la proliferación celular, lo que también indica que let-7 puede ser un gen supresor de tumores en el tejido pulmonar. Los experimentos han demostrado que let-7 inhibe directamente la expresión del oncogén Ras a través de la región 3' no traducida en células humanas. Aproximadamente entre el 15 y el 30 % de los tumores humanos contienen mutaciones de Ras, y las mutaciones activadoras conducen a una mayor expresión de la proteína, lo que puede provocar la transformación celular. Por tanto, let-7, que regula la expresión de la proteína Ras, puede controlar la tasa de proliferación celular.
MiRNAs que actúan como oncogenes:
La expresión de MiR-21 está aumentada en el glioblastoma. La expresión de este gen en el tejido tumoral es de 5 a 100 veces mayor que en el tejido normal.
La investigación sobre ácidos nucleicos antisentido ha descubierto que este tipo de miARN controla el crecimiento celular inhibiendo la apoptosis en lugar de afectar la proliferación celular, lo que indica que este tipo de miARN tiene la función de un oncogén. Otro estudio independiente utilizó micromatrices para detectar los niveles de expresión de 245 miARN en tumores y tejidos normales, y también encontró una mayor expresión de miR-21 en el glioblastoma. Dado que mir-21 no es un gen específico del cerebro y su expresión también aumenta en muestras de cáncer de mama, este gen puede desempeñar un papel amplio en la tumorigénesis.
Metzler et al. descubrieron que existe una secuencia conservada de 138 nucleótidos en el gen BIC, que codifica la estructura en horquilla de mir-155. El equipo también descubrió que la expresión de miR-155 aumentaba 100 veces en el linfoma de Burkitt. Además, los estudios han encontrado que los niveles de miR-155 también aumentan en el linfoma de Hodgkin y otros tumores. Por tanto, mir-155 puede actuar sinérgicamente con MYC como oncogén, mientras que su función normal es desempeñar un papel en la diferenciación de células B, y sus posibles genes diana son aquellos que resisten la vía de señalización de MYC.
Un artículo publicado recientemente encontró que la amplificación del locus 13q31 es común en tumores como el linfoma de células B disperso, el linfoma folicular y el linfoma de células del manto. El único gen en esta región amplificada es una proteína de ARN no codificante, C13orf25. Esta transcripción codifica el grupo de genes mir-17-92, que contiene siete miARN: miR-17-5p, miR-17-3p y mir-6542. Infirieron que la sobreexpresión de este grupo de genes estaba relacionada con la formación de tumores, y estudios experimentales posteriores demostraron que los linfomas con sobreexpresión de los grupos de genes Myc y mir-17-19-b1 tienen una mayor capacidad de proliferación y una menor tasa de muerte celular. Estos experimentos confirmaron que los miARN en mir-17-19-b1 pueden cooperar para funcionar como oncogenes, y sus genes diana pueden ser proteínas apoptóticas activadas en condiciones de sobreexpresión de MYC. Cuando mir-17-19-b1 elimina la vía apoptótica, MYC puede inducir una proliferación celular descontrolada, lo que lleva a la tumorigénesis.
Antonel et al. demostraron de forma independiente que el grupo de genes mir-17-92 es un posible grupo de genes relacionados con tumores. Utilizaron un chip de miARN para detectar cambios en la expresión de miARN en la línea de células B P493-6 que expresa MYC. Descubrieron que MYC induce la expresión de mir-17-92 y estos miARN pueden inhibir la traducción de E2F1. En este modelo, el grupo de genes mir-17-92 parece funcionar como un gen supresor de tumores, contrariamente a estos hallazgos. El posible mecanismo es que, aunque E2F1 puede promover la proliferación celular, cuando el nivel de expresión de E2F1 excede un umbral, también puede causar apoptosis celular. En este caso, la regulación negativa de E2F1 por los miARN puede deberse al bloqueo de la actividad inductora de apoptosis de E2F1, promoviendo así la proliferación celular mediada por MYC, lo que respalda el modelo propuesto por he et al.