¿Cuándo elimina el misoprostol los tumores?
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Autor: Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital Chaoyang de Beijing, Universidad Médica Capital Fuente: Obstetra y Ginecólogo Hora: 7 de agosto de 2003 Japón
* * *La aplicación más prometedora actualmente es la mifepristona como píldora anticonceptiva de emergencia, con efectos clínicos definitivos. En China se ha informado que 10, 25 y 50 mg de mifepristona sola o combinada con 7,5 mg de anordrina pueden reducir significativamente la tasa de embarazo después de 72 a 120 horas de relaciones sexuales sin protección.
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Mifepristona (El desarrollo exitoso de una antiprogesterona ha hecho posible interrumpir el embarazo precoz mediante medicamentos en lugar de cirugía. Desde que se aprobó la comercialización de la mifepristona doméstica a finales de 1992, en apenas unos años, millones de mujeres en mi país han utilizado mifepristona combinada con prostaglandinas. Han surgido en gran número informes de investigación relevantes. Y con la profundización de las investigaciones, su aplicación no se limita a la interrupción temprana del embarazo. El efecto clínico de interrumpir el embarazo en el segundo trimestre e inducir la muerte fetal es más positivo; como píldora anticonceptiva de emergencia, se están realizando estudios clínicos multicéntricos a gran escala para tratar la posibilidad de que se utilice como anticonceptivo; fibromas uterinos y endometriosis La enfermedad (endometriosis) ha comenzado a surgir, también hay estudios sobre su efecto antitumoral y se intenta utilizarla en el tratamiento de tumores con receptores de progesterona (PR), como el cáncer de mama y los meningiomas. Pero aparte de interrumpir el embarazo en etapas tempranas, otros usos aún no han sido aprobados oficialmente y todavía están en etapa de investigación.
1. Interrupción temprana del embarazo
El aborto con medicamentos se ha utilizado ampliamente en todo el país. Su seguridad y eficacia son relativamente seguras y es bien recibido por la mayoría de las mujeres. Sin embargo, los principales efectos secundarios del sangrado posparto prolongado o excesivo no se han resuelto bien. Hay muchos estudios sobre el uso de oxitocina, agripalma, anticonceptivos orales, medicina tradicional china, antibióticos o mifepristona después del aborto, pero hasta el momento no hay ningún efecto definitivo y convincente, y faltan investigaciones multicéntricas con muestras grandes. resultados. Además, hay informes de abortos médicos accidentales de embarazos ectópicos que provocan hemorragias internas graves y shock, por lo que debemos estar atentos. La conclusión preliminar sobre la seguridad a largo plazo del aborto con medicamentos (efecto sobre el embarazo secundario, el parto y el feto) es que tendrá poco impacto en embarazos posteriores. Sin embargo, se necesitan estudios con muestras grandes y bien diseñadas.
En resumen, el aborto con medicamentos es un remedio seguro, eficaz y aceptable para mujeres con embarazo temprano y fallo anticonceptivo. Son complementos de la aspiración uterina con presión negativa y cada uno tiene sus propias ventajas y desventajas y sus correspondientes objetos aplicables. Pero existen algunos efectos secundarios que tienen cierto impacto en la salud física y mental de las mujeres. Por tanto, debemos enfatizar el principio de anticoncepción y tratar de reducir los abortos innecesarios.
En segundo lugar, la interrupción del segundo trimestre del embarazo
Debido a las características fisiológicas del segundo trimestre, existe una clara diferencia entre el parto inducido en el segundo trimestre y el aborto en el segundo. primer trimestre. Inducir el parto no sólo es difícil de contratar, sino que además tiene una alta tasa de fracaso, la operación también es muy dañina, tiene muchas complicaciones, aumenta enormemente el riesgo e incluso puede poner en peligro la vida en casos graves. Cada vez hay más informes sobre el uso de mifepristona combinada con prostaglandinas para inducir el parto en el segundo trimestre. La dosis general de mifepristona es de 150 a 200 mg. La prostaglandina principal es el misoprostol oral (0,2 a 0,6 mg), una vez cada 3 a 6 horas. La dosis diaria total no supera los 1,2 a 1,8 mg. Recientemente, hubo un estudio que comparó el misoprostol oral con el misoprostol vaginal. Se cree que el misoprostol vaginal es superior al misoprostol oral porque requiere menos dosis y tiene menos efectos secundarios. La interrupción medicinal del embarazo en el segundo trimestre es sencilla, no invasiva, eficaz, segura y menos dolorosa. Incluso si el aborto espontáneo es incompleto, la dilatación y el legrado son mucho más fáciles que la dilatación y el legrado en los primeros meses. En caso de fracaso, los efectos de los medicamentos para promover la maduración cervical y dilatar el cuello uterino también hacen que otros métodos tengan más probabilidades de tener éxito. En la actualidad, muchas unidades han adoptado la mifepristona combinada con misoprostol como fármaco de elección para inducir el parto en el segundo trimestre.
Sin embargo, se deben controlar estrictamente las indicaciones de inducción del parto en el segundo trimestre. Aunque la medicación para interrumpir el embarazo es sencilla y eficaz, se han reportado roturas uterinas u otras complicaciones graves en el país y en el extranjero, por lo que hay que recalcar que debe realizarse en una unidad médica con condiciones y equipos de emergencia, y en mujeres embarazadas. Nunca se les permite llevarse el medicamento a casa por sí solos.
Además, la aplicación de este régimen para interrumpir el embarazo en el segundo trimestre no se ha evaluado formalmente como fármaco y aún no se han determinado su dosis óptima ni su vía de administración. Para garantizar la seguridad y eficacia de la medicación, se recomienda organizar un estudio multicéntrico nacional sobre regímenes de medicación estandarizados para el parto inducido en el segundo trimestre.
3. Inducción del parto al final del embarazo, aborto postérmino y muerte fetal intrauterina.
La mifepristona puede cooperar con el parto de ratas, acelerar eficazmente el parto de las vacas lecheras y mejorar la sensibilidad de monos macacos a la oxitocina, induciendo contracciones uterinas. Sin embargo, se desconoce si la mifepristona puede aumentar las uniones comunicantes en el miometrio humano. Debido a que la mifepristona atraviesa la barrera placentaria, es necesario evaluar sus posibles efectos anticortisol en el recién nacido cuando se usa durante la última etapa del embarazo. La investigación preliminar muestra que tiene un buen efecto para inducir el parto en embarazos postérmino, es decir, 200 mg de mifepristona pueden aumentar el parto natural, acortar el proceso del parto, reducir la dosis de oxitocina y no tiene efectos adversos sobre la madre y el bebé; El número de hipoglucemia de los recién nacidos dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento es el mismo que el del grupo placebo. En los últimos años, ha habido cada vez más informes en China sobre el uso de mifepristona para promover la maduración cervical o inducir el parto al final del embarazo. La dosis de mifepristona es generalmente de 25 a 100 mg/día y la dosis total es de aproximadamente 200 mg. Su efecto para promover la maduración cervical e inducir el parto es significativamente mejor que la infusión intravenosa de oxitocina en dosis bajas o sulfato de dehidroepiandrosterona (tiroam). Pero la inducción del parto al final del embarazo implica la seguridad del feto a largo plazo. Según estudios sobre la ultraestructura del hígado fetal inducida por el embarazo en el segundo trimestre, la mifepristona puede reducir el flujo sanguíneo uterino y placentario, provocando hipoxia y necrosis de las células hepáticas fetales. Los riñones, los pulmones y otros órganos del feto también sufren cambios similares. Se debe considerar cuidadosamente el impacto de la mifepristona en la salud infantil al final del embarazo. La mifepristona debe suspenderse hasta el tercer trimestre hasta que haya suficiente evidencia experimental de seguridad en la descendencia. Se recomienda un seguimiento a largo plazo para los bebés que nacen con mifepristona al final del embarazo.
En cuanto al aborto prematuro y la muerte fetal intrauterina, no hay problema de supervivencia fetal. El método de mifepristona combinado con misoprostol es definitivamente efectivo y obviamente es mejor que los métodos de tratamiento tradicionales y puede recomendarse.
En cuarto lugar, la anticoncepción
Actualmente se cree que si la mifepristona se limita al aborto, su papel se subestimará enormemente. Como anticonceptivo, tiene un gran potencial. La aplicación de mifepristona durante la fase folicular puede retrasar o inhibir la ovulación, posiblemente debido a los efectos inhibidores de la mifepristona sobre los ovarios y las gonadotropinas. La medicación durante la fase lútea temprana puede inducir la apoptosis de las células epiteliales del endometrio, alterando la receptividad del endometrio y la implantación del embrión. Este efecto puede estar relacionado con la inhibición de la expresión del factor inhibidor de la leucemia (LIP). La medicación de la fase lútea también puede inhibir el desarrollo del endometrio. La mifepristona en dosis bajas exhibe efectos inhibidores sobre el endometrio sin afectar el eje hipotalámico-pituitario-ovárico. Experimentos con cobayas y babuinos han demostrado que dosis diarias muy bajas (como ≥0,5 mg/d) pueden prevenir la implantación e incluso la fertilización sin afectar la ovulación y la secreción de estrógenos y progesterona. También hay estudios que intentan utilizar su efecto endometrial para lograr anticonceptivos. efectos. Actualmente, la aplicación más prometedora es la mifepristona como píldora anticonceptiva de emergencia, y su efecto clínico es seguro. En China se ha informado que 10, 25 y 50 mg de mifepristona sola o combinada con 7,5 mg de anordrina pueden reducir significativamente la tasa de embarazo después de 72 a 120 horas de relaciones sexuales sin protección. La Comisión Nacional de Planificación Familiar, en colaboración con la OMS y la Fundación Innovación, está llevando a cabo un estudio multicéntrico sobre la dosis óptima y la duración de la eficacia, y los datos estarán disponibles pronto.
Tratamiento verbal (abreviatura de verbo) del embarazo ectópico
Con el avance de los métodos de diagnóstico temprano, la incidencia del embarazo ectópico continúa aumentando y el tratamiento farmacológico ha despertado el interés de los estudiosos. . Los medicamentos incluyen metotrexato (MTX), mifepristona y actinomicina d. Hay pocos informes sobre la mifepristona en el extranjero. Un caso no tomó medicación según el embarazo intrauterino; el tratamiento del embarazo uterino rudimentario con 650 mg fracasó, pero tuvo éxito con MTX; un caso recibió una inyección local de mifepristona bajo laparoscopia; Un informe de investigación mostró que 28 casos de embarazo ectópico confirmado por laparoscopia fueron tratados con mifepristona 200 mg/d durante 4 días. La hCG aumentó en 5 casos y disminuyó o se estabilizó en el resto. Entre ellos, 22 casos fueron tratados con mifepristona. .
En los últimos años, ha habido una gran cantidad de datos sobre el uso de mifepristona en el tratamiento del embarazo ectópico en China, y la tasa de curación reportada es de aproximadamente el 90%.
Sin embargo, estos estudios tienen defectos de diseño, con muestras pequeñas, sin grupo de control y con mala calidad científica, lo que dificulta sacar conclusiones. Recientemente, el Grupo de Trabajo de la OMS sobre Anticoncepción Postovulatoria discutió la insuficiencia de las dosis de rutina del aborto con medicamentos para el tratamiento del embarazo ectópico. También hay informes sobre el tratamiento con dosis altas del embarazo ectópico en China. Sin embargo, se deben considerar los efectos antiglucocorticoides de la mifepristona en dosis altas. Por lo tanto, los nuevos enfoques para el tratamiento del embarazo ectópico con mifepristona deben abordarse con precaución y es mejor realizar ensayos clínicos multicéntricos bien diseñados.
6. Tratamiento de los miomas uterinos
Los miomas uterinos son tumores benignos frecuentes en mujeres en edad fértil, y su causa aún se desconoce. Se sabe que su crecimiento depende de las hormonas. En general, se cree que el estrógeno es la principal causa de estimulación de la aparición y el crecimiento de los fibromas. En los últimos años, se ha demostrado que la progesterona es un factor iniciador de los fibromas uterinos. Los resultados mostraron que los niveles de receptores de estrógeno (ER) y receptores de progesterona (PR) en los fibromas uterinos eran más altos que los de los fibromas circundantes. El número de mitosis en los leiomiomas en la fase lútea es mayor que en la fase folicular. Cuando se utilizó el agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH-a) simultáneamente con progesterona, los fibromas no se redujeron. El uso de antiprogestinas puede reducir el crecimiento tumoral. Las pacientes con fibromas uterinos sintomáticos fueron tratadas con mifepristona 50 mg/d (10 casos), 25 mg/d (10 casos) y 5 mg/d (7 casos) durante 3 meses. El volumen de los fibromas disminuyó en 22 a las 4 semanas, en 39 a las 8 semanas y en 49 a las 12 semanas, 25 mg/día fue tan eficaz como 50 mg/día, y 5 mg/día no lo fue. El estradiol (E2) y la estrona (E1) séricos no difirieron de los valores iniciales. La hormona luteinizante (LH), la androstenediona y la testosterona aumentaron más de 2 veces 3 semanas antes del tratamiento y volvieron a la normalidad después de 4 semanas. La dehidroepiandrosterona (DHEA) y el cortisol aumentaron después de 12 semanas de tratamiento. Aunque no existen quejas clínicas de hirsutismo, esto no sugiere un efecto antiglucocorticoide. Los efectos secundarios fueron sofocos leves y nadie abandonó el estudio debido a los efectos secundarios. Un paciente (50 mg/d) se quejó de dolor articular y elevación leve de las transaminasas al final del ensayo, que desaparecieron naturalmente después de la retirada del fármaco. Estos efectos adversos contrastan con la baja respuesta de estrógenos en el 90% de las personas que usan GnRH-a.
A seis de 10 mujeres que recibieron 50 mg/día se les extirpó el útero o los fibromas al final del ensayo. En comparación con los 5 casos de fibromas sin mifepristona, los fibromas sin mifepristona tenían más ER y PR que los fibromas uterinos. El contenido de PR en los fibromas y los fibromas uterinos después de usar mifepristona disminuyó significativamente, mientras que el contenido de ER se mantuvo sin cambios. Se sugiere que la reducción de los fibromas puede deberse al efecto antiprogesterona directo de la mifepristona. Los experimentos in vitro han demostrado que la mifepristona puede inhibir directamente el crecimiento de los fibromas uterinos y las células miometriales; la adición de progesterona puede reactivar el crecimiento de estas células. Un ensayo controlado aleatorio de acetato de leuprolida y mifepristona en el tratamiento de los fibromas uterinos mostró que los niveles de estrógeno durante el tratamiento con mifepristona se encontraban en la fase folicular media y el flujo sanguíneo de la arteria uterina disminuyó después del tratamiento (40), que fue mayor que el del uso de leuprolida. acetato. Ruilin (265, 438 ± 0). Hay informes en China de que después del tratamiento con mifepristona de 10 a 20 mg/día, los fibromas se redujeron entre un 40 y un 50% y la hemoglobina aumentó, creando las condiciones para la cirugía. Después de tomar mifepristona, los niveles séricos de estrógeno fueron normales y no hubo cambios en el tejido fibroide ER. No se puede excluir que la mifepristona tenga un efecto antiprogesterona directo sobre las células de los fibromas. El mecanismo aún está por dilucidar.
Vale la pena señalar que recientemente ha habido algunos informes en China de que se han encontrado algunos casos de cáncer de endometrio después del uso prolongado de mifepristona para tratar los fibromas uterinos. Debido a que no se realiza un examen endometrial antes de tomar el medicamento, es difícil determinar la relación entre la mifepristona y el medicamento. Sin embargo, debido al uso prolongado de antiprogestinas, el endometrio queda expuesto a la influencia de los estrógenos durante mucho tiempo sin resistencia. Existe la posibilidad de hiperplasia y cáncer de endometrio, y debemos estar atentos.
7. Tratamiento de la Endometriosis
La endometriosis es una enfermedad común entre las mujeres en edad fértil debido a la necesidad de diagnóstico laparoscópico, su incidencia a menudo se subestima. Es una enfermedad dependiente de estrógenos en la que el endometrio ectópico se contrae en ausencia de hormonas sexuales, como la castración y el tratamiento con GnRH-a. ER y PR están presentes en la endometriosis ectópica. Los tratamientos médicos incluyen la supresión de la función ovárica y la inducción de atrofia endometrial.
El danazol y la GnRH-a son eficaces, pero su uso es limitado debido a sus importantes efectos adversos. Los estudios muestran que la mifepristona interfiere con la integridad del endometrio e inhibe la ovulación. En un modelo de mono ovariectomizado, la mifepristona antagoniza los estrógenos exógenos y promueve la mitosis endometrial. En teoría, estos efectos podrían inducir anovulación crónica y alteración endometrial, lo que puede ser beneficioso en pacientes con endometriosis sintomática.
Los estudios han evaluado los efectos de la mifepristona sobre el eje reproductivo, los síntomas y el tamaño de las lesiones implantadas en la endometriosis. Seis pacientes sintomáticos fueron tratados con mifepristona 100 mg/día** durante 3 meses. Durante el tratamiento, todas las pacientes experimentaron amenorrea, alivio del dolor abdominal y ningún cambio cíclico en los estrógenos y la progesterona urinarios. El nivel promedio de estrógeno en la sangre es equivalente a la fase folicular media del ciclo de ovulación. Después de suspender el tratamiento, se reanudó la menstruación y aumentó el nivel sérico promedio de LH (P
Para evitar el efecto antiglucocorticoide y prolongar el tiempo de medicación, a 9 pacientes con endometriosis sintomática se les administró Fipristone de arroz en dosis bajas ( 50 mg/d, 6 meses) para medir la densidad ósea mediante absorciometría de rayos X de energía dual. Los resultados mostraron que todos los pacientes desarrollaron amenorrea y dentro de 1 mes de suspender el fármaco, el dolor abdominal superior al 60% se alivió significativamente. La puntuación AFS laparoscópica disminuyó significativamente después del tratamiento (20,7 ~ 9,4, P <0,05). El endometrio tiene una forma especial después de la medicación a largo plazo, que es similar al desarrollo del endometrio sin respuesta antiestrogénica (proliferación y secreción mixtas). La densificación del estroma no es una hiperplasia atípica. La capa basal está menos afectada que la capa funcional, las glándulas son obviamente irregulares, el epitelio glandular tiene células cúbicas bajas y más células columnares altas, y la morfología del estroma más común es densa en la fase mitótica. , no hay hiperplasia atípica en la fase folicular temprana, la tinción del ER en el estroma aumenta significativamente, pero no hay cambios en el ER ni en el contenido del estroma y PR en las glándulas. En comparación con 100 mg/d de mifepristona, los niveles hormonales son. similar No hubo cambios en la densidad ósea entre la columna lumbar y el fémur proximal. La bioquímica sérica y los lípidos sanguíneos no se vieron afectados. Solo 1 caso tuvo un aumento transitorio de las transaminasas al final de 1 mes después del tratamiento. fueron mínimos en todos los casos.
El mecanismo por el cual la mifepristona alivia el dolor de la endometriosis puede ser integral, incluidos los efectos antiprogesterona y el estado anovulatorio, pero su eficacia exacta aún no se ha confirmado mediante ensayos clínicos aleatorios.
8. Cáncer de mama: el mecanismo por el cual la mifepristona inhibe el crecimiento de las células de cáncer de mama no está claro. Algunos estudios han encontrado que la mifepristona puede inducir la diferenciación de las células de cáncer de mama PR () hasta la etapa terminal. El efecto de la mifepristona. Klinjn et al. utilizaron dimetil antraceno y mifepristona para inducir tumores mamarios en ratones. La latencia de los tumores mamarios inducidos por dimetil antraceno combinado con mifepristona fue más larga que la inducida por dimetil antraceno solo. 65438 ± 0 veces más, lo que sugiere que la mifepristona tiene un efecto inhibidor. Al mismo tiempo, se ha descubierto que los estudios preliminares sobre la mifepristona y el tamoxifeno (TMX) tienen un efecto sinérgico al inhibir el crecimiento de las células tumorales de mama. y son seguros durante algunas semanas sin síntomas de insuficiencia suprarrenal. Algunos países lo usan para el cáncer de mama metastásico avanzado, Canadá lo usa como medicamento de primera línea y Europa lo usa como medicamento de segunda línea, pero los resultados son decepcionantes. p>
2. Cáncer de cuello uterino: En los últimos años, se ha confirmado que la infección por el virus del papiloma humano (virus del papiloma humano) está estrechamente relacionada con el cáncer de cuello uterino. El ADN del virus del papiloma humano consta de 7.800 nucleótidos. Composición Las primeras 4.200 secuencias de nucleótidos contienen e1. ~ Genes E7, y su expresión está estrechamente relacionada con el crecimiento celular incontrolado. En las lesiones cervicales benignas, el genoma del virus del papiloma humano existe en forma de uniones no integradas, y 80 cánceres de cuello uterino exhiben integración del genoma del virus del papiloma humano con el genoma del huésped. Después de la integración, la función normal de regulación de la transcripción genética del gen E2 se bloquea, lo que provoca la sobreexpresión de las oncoproteínas E6 y E7, inactivando así los genes supresores de tumores p53 y pRb, lo que provoca que el crecimiento celular se salga de control y provoque cáncer.
Se descubrió que la mifepristona bloquea la integración y transcripción de los genes del virus del papiloma humano y se espera que desempeñe un papel en el tratamiento del cáncer de cuello uterino temprano.
3. Cáncer de endometrio: Estudios experimentales han encontrado que la mifepristona y la onapristona, al igual que la progesterona, tienen un efecto inhibidor sobre el crecimiento de las células de Ishik-awa del cáncer de endometrio. La progesterona y el uso combinado de antiprogestinas tienen un efecto sinérgico. sobre la inhibición del crecimiento de las células cancerosas. lo que sugiere su valor potencial en el tratamiento del cáncer de endometrio.
4. Cáncer de ovario: En 1996, Rose descubrió que la mifepristona tenía un efecto antiproliferativo en las células del carcinoma epitelial de ovario (OEC) humano in vitro, y este efecto aumentaba con el aumento de la concentración de mifepristona. con la prolongación del tiempo de acción. Todas las líneas celulares OEC que respondieron a la mifepristona tuvieron expresión de PR, y la mifepristona pudo regular negativamente su expresión de PR. Además, la mifepristona puede detener las células en las fases G0 y G1 del ciclo celular, reduciendo así el número de células en la fase S. Se sugiere que la mifepristona puede desempeñar un papel positivo en el tratamiento del cáncer epitelial de ovario en PR ( ).
En resumen, la mifepristona forma parte de un gran grupo de compuestos con estructuras y efectos fisiológicos similares, y tiene evidentes efectos antiprogesterona y antiglucocorticoides. Estos medicamentos son prometedores para el tratamiento de los fibromas uterinos y la endometriosis, dos enfermedades comunes en mujeres en edad fértil, pero la aplicación clínica debe considerar el impacto del uso a largo plazo en el endometrio y sus efectos antiglucocorticoides. Puede inhibir el crecimiento de células tumorales ginecológicas PR () y necesita mayor exploración en el tratamiento de tumores malignos.