La evidencia más temprana de que el cáncer puede tener un vínculo genético provino de la epidemiología. Las primeras encuestas han encontrado que las personas que han tenido cáncer en una generación anterior o en sus hermanos tienen tasas de cáncer más altas que las personas sin esos antecedentes familiares. Desde entonces, se ha descubierto que en algunas familias con múltiples tumores endocrinos sus descendientes tienen muchas más posibilidades de desarrollar tumores similares, lo que sugiere además que al menos algunos de los tumores son directamente genéticos. Pero también es un estudio epidemiológico y los factores ambientales parecen estar estrechamente relacionados con el cáncer. Quizás el ejemplo más antiguo y famoso sea el informe de 1775 del cirujano británico P. Porter sobre la relación entre el contenido de la chimenea y el cáncer de escroto. Observó que la mayoría de los niños que desarrollaron cáncer de escroto luego se convirtieron en deshollinadores. Desde entonces, otras sustancias se han relacionado con una variedad de cánceres, por lo que ha habido un debate considerable sobre quién es el culpable, en términos de peligros genéticos y ambientales. Tras entrar en el siglo XX, otro posible mecanismo empezó a aparecer ante la vista de la gente, que son los virus. 1911, Patón. Rouse descubrió un virus en el tejido del fibrosarcoma de pollo que puede causar una transformación maligna de los fibroblastos en el medio de cultivo y también puede causar tumores después de ser transfectados en pollos normales. Por tanto, Roos propuso que los virus también pueden ser la causa de los tumores humanos. Esto añade otro sospechoso a la lista de posibles sospechosos. Los oncólogos, basándose en sus antecedentes académicos e intereses, sostienen un lado de las tres teorías y están atrapados en un largo debate que parece no tener fin.
En los últimos años del siglo XX, finalmente tuvimos una teoría unificada y clara que describía la patogénesis del cáncer. En términos generales, la aparición del cáncer es un proceso de evolución gradual y de varias etapas, en el que las células se convierten en células malignas a través de una serie de cambios progresivos. Durante este proceso, a menudo se acumula una variedad de cambios genéticos, incluida la activación y alta expresión de protooncogenes, la inactivación de genes supresores de tumores y genes de apoptosis, y cambios funcionales en una gran cantidad de genes reguladores del ciclo celular. Este proceso puede ocurrir temprano en la vida debido a defectos genéticos congénitos (es decir, cánceres que se originan en células de la línea germinal heredadas), o más tarde en la vida debido a mutaciones genéticas somáticas causadas por diversos factores ambientales (que a menudo son más comunes). Por tanto, la aparición del cáncer se divide artificialmente en período de iniciación, período de promoción y período de desarrollo. Debido a que las mutaciones que deben acumularse involucran a muchos genes, este cáncer generalmente progresa durante años o décadas.