Capítulo 7: Descripción general del receptor de células T (TCR) 2021-04-17
Este capítulo presenta la molécula de reconocimiento de antígenos de las células T, concretamente el receptor de células T (TCR). La figura anterior describe los pasos principales del ensamblaje del TCR. Como se mencionó en el Capítulo 2, existe una condición necesaria para que los TCR reconozcan antígenos peptídicos, es decir, el antígeno debe ser mostrado por sus propias moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Los antígenos que no están unidos al MHC no pueden ser reconocidos por los TCR. Es decir, son duales específicos. Esto es diferente de las moléculas de reconocimiento de antígenos de células B (anticuerpos), que se unen directamente a varios antígenos peptídicos y no peptídicos.
El capítulo concluye con una discusión sobre cómo interactúan los TCR y los antígenos MHC para formar parte de la sinapsis inmune. Aunque el mecanismo de reconocimiento de antígenos es diferente, los TCR son estructuralmente similares a las inmunoglobulinas (figura 7.1). Al igual que los receptores de antígenos de células B, los TCR se distribuyen clonalmente. Cada clon de células T expresa una molécula receptora de antígeno diferente.
TCR es una proteína de membrana heterodimérica. El TCR incluye dos tipos de receptores, a saber, receptores de cadena αβ y receptores de cadena γδ. Las proporciones de linfocitos T que portan estos dos receptores representan aproximadamente 95 y 5 del total de linfocitos T humanos, respectivamente. Cada cadena de estos receptores tiene un peso molecular entre 40.000 y 60.000. La parte extracelular de cada cadena consta de dos dominios (ver Fig. 7.1). La estructura general es similar a la del fragmento de unión al antígeno (Fab) de la inmunoglobulina (Ig). El dominio TCR más alejado de la membrana es similar a la región variable (V) de Ig, mientras que el dominio TCR más cercano a la membrana es similar a la región constante (C) de Ig. La unión al antígeno se produce en sitios que surgen de los dominios V de las cadenas αβ o γδ. Se ha determinado la estructura tridimensional (3-D) de la porción extracelular del TCR (figura 7.2) y presenta una gran similitud con la Ig.
Se han obtenido datos de secuencias de proteínas y ácidos nucleicos para muchos TCR con diferentes especificidades. El análisis de estas secuencias reveló la presencia de tres regiones hipervariables (hv) dentro de la región variable. La estructura tridimensional muestra que estas regiones hipervariables están dispuestas como una superficie relativamente plana (ver Fig. 7.2), que está en contacto con los residuos de aminoácidos tanto de la molécula MHC como del péptido antigénico.
El TCR αβ es el TCR predominante que se encuentra en las células T restringidas por MHC (95%). Generalmente cuando mencionamos TCR, nos referimos a αβ TCR. Los diferentes tipos de células T colaboradoras también son células T αβ, al igual que la mayoría de los linfocitos T citotóxicos que infectan células infectadas por virus. El TCR αβ reconoce antígenos peptídicos presentados por moléculas del MHC (capítulos 2, 3, 9 y 10).
El γδ TCR está presente en una minoría (5%) de las células T humanas. Estas células se derivan del timo como un linaje celular distinto de las células que expresan moléculas αβ TCR (Capítulo 15). En algunos tejidos epiteliales, las células T γδ son más numerosas, lo que lleva a la hipótesis de que son la primera línea de defensa y pueden desencadenar respuestas contra microorganismos que se encuentran frecuentemente en los bordes epiteliales, como la piel. Asimismo, las células T γδ se diferencian de las células T αβ en dos aspectos importantes. En primer lugar, pueden reconocer tanto moléculas de lípidos como péptidos. En segundo lugar, no siempre reconocen el MHC y no están restringidos al MHC.
La estructura del segmento del gen que codifica la cadena TCR es muy similar a la estructura de los segmentos del gen de las cadenas pesada y ligera de Ig. Como se muestra en la figura 7.3, los genes de las cadenas alfa y gamma son similares a los de las cadenas ligeras kappa y lambda de Ig en que utilizan sólo los segmentos V y J. Los genes de las cadenas beta y delta son similares a los genes de la cadena pesada de Ig en que utilizan segmentos de genes V, D y J. La diferencia con los genes Ig es que hay menos genes en la región C del TCR. Por ejemplo, sólo hay un gen Cα y dos genes Cβ, pero parecen ser funcionalmente idénticos. Esto contrasta con las Igs, donde la región C incluye las clases α, δ, γ, ε y α, así como los subtipos λ (λ1 a λ4), etc.
Los mecanismos que generan diversidad antes de que el antígeno estimule las células T son los mismos que generan diversidad en las células B (Capítulo 6). Pero después de la estimulación con antígenos, las vías en las células T son completamente diferentes a las de las células B.
Después de la estimulación con antígeno, los genes de Ig continúan diversificándose (p. ej., mediante hipermutación somática y cambio de clase, conectando la región V con otra región C), mientras que los genes del TCR permanecen sin cambios.
Los genes TCR se reordenan en el timo (Capítulo 15). Los pasos moleculares básicos para sintetizar cadenas de TCR son muy similares a los descritos para las cadenas ligeras y pesadas de Ig (figura 7.4). Para los genes Ig en los linfocitos B, las recombinasas V(D)J, incluidas las enzimas RAG-1 y RAG-2, están relacionadas con reordenamientos del gen TCR, y los defectos en estas funciones pueden afectar a las células B y T (RECUADRO 7.1). Para la cadena α, el segmento del gen V (por ejemplo, Vα2) y el segmento del gen J (por ejemplo, Jα5) se recombinan para formar el exón de la región V (por ejemplo, Vα2, Jα5). La transcripción de la región V junto con el exón Cα produce la transcripción de ARN primario. El corte y empalme de este ARN produce un ARN mensajero (ARNm) que, cuando se traduce, produce la proteína de cadena alfa de TCR (ver Fig. 7.4) de una manera similar a la descrita para la cadena ligera de Ig en Fig. 6.3A y Fig. 6.4.
El TCR sólo aparece en la superficie celular. Las células T no tienen el potencial de expresar otra forma secretada como los receptores de antígenos de las células B. La figura 7.5 muestra cómo interactúa el TCR con moléculas de MHC propio que presentan péptidos antigénicos. Se ha demostrado que la mayoría de los antígenos peptídicos después del procesamiento (Capítulo 10) se unen al TCR en el surco del MHC (Capítulos 2, 3 y 8). Una pequeña cantidad de sustancias llamadas superantígenos pueden activar las células T independientemente del procesamiento y la presentación del antígeno. Estos superantígenos se unen tanto a las moléculas del MHC de clase II como a los TCR con ciertas cadenas beta específicas. Al hacerlo, activan las células T que contienen esta región Vβ y provocan una respuesta inmune masiva (RECUADRO 7.2).
Se realizó un análisis estructural tridimensional del complejo TCR-péptido-MHC. La figura 7.6 muestra la molécula del MHC de clase I (HLA-A2), el péptido viral y el TCR específico. La secuencia hipervariable de la región V del TCR crea una superficie "plana" con residuos del péptido antigénico y aquellos ubicados en el MHC. molécula α1 interactúa con algunos residuos de aminoácidos polimórficos en el dominio α2.
Como se muestra en la figura 7.7, varias moléculas participan en la función de las células T. Estas moléculas forman un lado de la sinapsis inmune, que las células T utilizan para comunicarse con otras células. Este capítulo se centra en las cadenas αβ y γδ del TCR que se unen al antígeno. El TCR no puede funcionar normalmente sin el complejo CD3 (compuesto por cuatro cadenas proteicas transmembrana diferentes: γ, δ, ε y ζ). Después de que el TCR se une al antígeno, la molécula CD3 activa la célula T mediante transducción de señales al citoplasma (Capítulo 11). Otras moléculas, como las integrinas como CD11a, también conocida como antígeno 1 asociado a la función leucocitaria (LFA-1), desempeñan un papel en la adhesión entre las células T y sus células diana (consulte la Figura 7.7), mientras que otras desempeñan un papel en la adhesión. y transducción de señales. Los más importantes son CD4 y CD8, que estabilizan los complejos TCR-péptido-MHC uniéndose a moléculas MHC de clase II o clase I, respectivamente, y llevando la tirosina quinasa (Lck, un miembro de la familia Src) a CD3 y CD8. ζ cerca de la cola citoplasmática de la proteína, promoviendo así la transducción de señales y la activación celular, mejorando las respuestas específicas de las células T. Las células T portadoras de CD4 se denominan células T colaboradoras porque a menudo promueven otras respuestas celulares. Sin embargo, un subconjunto de células T colaboradoras, llamadas células T reguladoras (Treg), pueden suprimir otras células T. Las células T que transportan CD8 tienen funciones asesinas, como inducir la apoptosis en células infectadas por virus, y también se denominan linfocitos T citotóxicos (CTL).
La sinapsis inmune se diferencia de la sinapsis neuronal en que es una estructura transitoria. Por ejemplo, cuando las células T reconocen antígenos peptídicos en las células presentadoras de antígenos (APC), se forman sinapsis durante varias horas. Durante este tiempo, existe comunicación bidireccional entre las dos células. Una vez que una célula T responde a un antígeno, la sinapsis se descompone y libera a la célula T para que interactúe con otras células y responda al antígeno (figura 7.8). Estos procesos se describen con más detalle en el Capítulo 16.
Una niña de tres semanas es llevada al hospital por sus padres.
El bebé había perdido el 10% de su peso desde su nacimiento y tenía dificultades para respirar. Los padres son considerados parientes cercanos y nada más destacable. Tras el examen, el bebé tenía una infección cutánea extensa por Candida e insuficiencia respiratoria. La radiografía de tórax mostró hallazgos característicos de neumonía por Pneumocystis jiroveci con recuento bajo de linfocitos. Al contar varios tipos de linfocitos mediante citometría de flujo (Capítulo 5) se encontró una ausencia total de células T y B. Hay algunas células asesinas naturales (NK). Las pruebas genéticas confirman la inmunodeficiencia combinada grave autosómica recesiva (ARSCID) causada por mutaciones en los genes RAG1 y RAG2. El bebé fue remitido para un trasplante de células madre.
Las enzimas del gen activador de recombinación (RAG) inician reordenamientos del gen de las inmunoglobulinas en las células B (Capítulos 6 y 14). También son importantes en las células T para los reordenamientos de genes de receptores de células T, como se analiza en este capítulo (Capítulo 15). Su importancia queda demostrada por el hecho de que los defectos en RAG-1 o RAG-2 conducen a AR-SCID. La forma de AR-SCID causada por mutaciones en RAG1 y RAG2 se diferencia de otras formas de la enfermedad en que carecen por completo de células T y B. Pero las células NK se encuentran en la circulación sanguínea. Por eso la enfermedad se llama TB-SCID.
TB-SCID es un síndrome poco común que es fatal a los 2 años de edad sin un trasplante de médula ósea (TMO) de un donante compatible con antígeno leucocitario humano (HLA). La enfermedad se presenta en el bebé en las primeras semanas como linfopenia e infecciones recurrentes, detectándose sólo un timo muy pequeño. Estos bebés tienen neumonía recurrente, otitis media e infecciones de la piel, así como infecciones persistentes con organismos como Candida albicans y Candida jirovecii. Los niños corren un gran riesgo para los padres y pediatras. Sin embargo, si el BMT se realiza a tiempo, más del 80% de los niños sobreviven. La SCID como síndrome es poco común y la TB-SCID es aún más rara. Actualmente hay cientos de personas vivas después del BMT que corrige diversas formas de SCID. El BMT se analiza con más detalle en el Capítulo 34.
Una niña de tres semanas es llevada al hospital por sus padres. El bebé había perdido el 10% de su peso desde su nacimiento y tenía dificultades para respirar. Los padres son considerados parientes cercanos y nada más destacable. Tras el examen, el bebé tenía una infección cutánea extensa por Candida e insuficiencia respiratoria. La radiografía de tórax mostró hallazgos característicos de neumonía por Pneumocystis jiroveci con recuento bajo de linfocitos. Al contar varios tipos de linfocitos mediante citometría de flujo (Capítulo 5) se encontró una ausencia total de células T y B. Hay algunas células asesinas naturales (NK). Las pruebas genéticas confirman la inmunodeficiencia combinada grave autosómica recesiva (ARSCID) causada por mutaciones en los genes RAG1 y RAG2. El bebé fue remitido para un trasplante de células madre.
Las enzimas del gen activador de recombinación (RAG) inician reordenamientos del gen de las inmunoglobulinas en las células B (Capítulos 6 y 14). También son importantes en las células T para los reordenamientos de genes de receptores de células T, como se analiza en este capítulo (Capítulo 15). Su importancia queda demostrada por el hecho de que los defectos en RAG-1 o RAG-2 conducen a AR-SCID. La forma de AR-SCID causada por mutaciones en RAG1 y RAG2 se diferencia de otras formas de la enfermedad en que carecen por completo de células T y B. Pero las células NK se encuentran en la circulación sanguínea. Por eso la enfermedad se llama TB-SCID.
TB-SCID es un síndrome poco común que es fatal a los 2 años de edad sin un trasplante de médula ósea (TMO) de un donante compatible con antígeno leucocitario humano (HLA). La enfermedad se presenta en el bebé en las primeras semanas como linfopenia e infecciones recurrentes, detectándose sólo un timo muy pequeño. Estos bebés tienen neumonía recurrente, otitis media e infecciones de la piel, así como infecciones persistentes con organismos como Candida albicans y Candida jirovecii. Los niños corren un gran riesgo para los padres y pediatras. Sin embargo, si el BMT se realiza a tiempo, más del 80% de los niños sobreviven. La SCID como síndrome es poco común y la TB-SCID es aún más rara. Actualmente hay cientos de personas vivas después de un BMT que corrige diversas formas de SCID. El BMT se analiza con más detalle en el Capítulo 34.
En inmunología, la molécula de la superficie celular se llama CD, como por ejemplo CD3. La abreviatura significa grupo de diferenciación y fue el término utilizado por primera vez cuando se descubrieron estas moléculas. Hasta ahora se han descrito cientos de moléculas de CD. El más conocido es el CD4, el receptor celular que el VIH une a las células T. La medición del número de células T CD4 se puede utilizar para evaluar la progresión de las enfermedades de inmunodeficiencia mediadas por el VIH (Capítulo 33).