Farmacología y toxicología del tosilato de sorafenib
Sorafenib es un inhibidor de la quinasa que puede inhibir la proliferación de células tumorales in vitro.
Sorafenib inhibe la proliferación de células tumorales, incluido el carcinoma de células renales de ratón, modelos RENCA y ratones atímicos trasplantados con diversos modelos de tumores humanos, e inhibe la angiogénesis tumoral.
Estudios de Toxicología
La seguridad preclínica de sorafenib se evaluó en ratones, ratas, perros y conejos.
Las pruebas de toxicidad a dosis repetidas mostraron cambios leves a moderados (degeneración y regeneración) en diferentes órganos.
En perros jóvenes y en desarrollo, se pueden observar efectos en huesos y dientes después de dosis múltiples, incluyendo 600 mg/m: sup 2; 2 veces la superficie corporal) engrosamiento irregular de la placa epifisaria femoral, disminución de las células de la médula ósea cerca de esta placa de crecimiento (200 mg/m amp; sup2/día) y cambios en la composición de la dentina (600 mg/m amp; sup2 /sky). No se encontró ninguna condición similar en perros adultos.
Mutagenicidad: En pruebas de aberración cromosómica in vitro utilizando células de mamíferos (ovario de hámster chino), sorafenib es genotóxico durante la activación metabólica. La prueba citogenética in vitro (prueba de Ames) del intermedio durante el proceso de producción fue positiva y su límite en el fármaco se controló por debajo de 0,15. La prueba de Ames y la prueba de micronúcleos en ratón muestran que sorafenib no tiene genotoxicidad (el contenido de este intermedio en el fármaco probado es 0,34).
Carcinogenicidad: Sorafenib no ha sido probado para determinar su carcinogenicidad.
Toxicidad reproductiva: No se han realizado pruebas específicas de fertilidad en animales. Las pruebas repetidas de toxicidad de los medicamentos han observado cambios en los órganos reproductivos de los animales y, por lo tanto, pueden predecir el daño de los medicamentos a la fertilidad masculina y femenina. Los cambios típicos incluyen degeneración y detención de los testículos, el epidídimo, la próstata y las vesículas seminales en ratas. Estos efectos fueron más pronunciados cuando la dosis diaria de sorafenib alcanzó 150 mg/m2: superficie corporal superior (equivalente a la dosis clínicamente recomendada de 500 mg/m2; superficie corporal superior a 20,3 veces). Cuando las dosis alcanzaron 30 mg/m2/día, se observó necrosis lútea central y detención del desarrollo de folículos en los ovarios de ratas hembra. Para perros de experimentación, cuando la dosis alcanza 600 mg/m Sup 2 diarios, los túbulos seminíferos degeneran; cuando la dosis alcanza 1200 mg/m Sup 2/día, el semen disminuye;
El uso de sorafenib en ratas y conejos tiene efectos embriotóxicos y teratogénicos, incluyendo pérdida de peso de las madres y fetos, aumento de la probabilidad de aborto y aumento de la apariencia y malformaciones viscerales. Se observaron consecuencias fetales adversas en ratas y conejos con dosis orales de 6 mg/m2/día y 36 mg/m2/día;