Farmacología y toxicología de las tabletas de clorhidrato de moxifloxacina

1. Efectos farmacológicos (1) Mecanismo de acción El moxifloxacino es un fármaco antibacteriano de 8-metoxifluoroquinolonas con acción de amplio espectro y actividad antibacteriana. Se ha demostrado que la moxifloxacina tiene actividad antibacteriana de amplio espectro in vitro contra bacterias Gram positivas, bacterias Gram negativas, bacterias anaerobias, bacterias acidorresistentes y microorganismos atípicos como Mycoplasma, Chlamydia y Legionella. El mecanismo de acción antibacteriano es interferir con las topoisomerasas II y IV. Las topoisomerasas son enzimas que controlan la topología del ADN y son fundamentales en la replicación, reparación y transcripción del ADN. Su curva bactericida muestra que la moxifloxacina tiene actividad bactericida dependiente de la concentración. La concentración mínima bactericida y la concentración mínima inhibidora son básicamente las mismas. La moxifloxacina también es eficaz contra los antibióticos betalactámicos y las bacterias resistentes a los macrólidos. La moxifloxacina tiene una alta actividad in vivo confirmada por modelos animales experimentales de infección. (2) Los mecanismos de resistencia que conducen a la resistencia a las penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos, macrólidos y tetraciclinas no afectan la actividad antibacteriana de la moxifloxacina. No existe resistencia cruzada entre la moxifloxacina y estos antimicrobianos. Hasta la fecha no se ha encontrado la aparición de resistencia a los medicamentos mediada por plásmidos. La fracción 8-metoxi de la moxifloxacina tiene una alta actividad contra bacterias grampositivas y una baja selectividad por mutaciones resistentes a los medicamentos en comparación con la fracción 8-hidrógeno. El voluminoso sustituyente diazoheterocíclico de 7 posiciones puede prevenir la salida de actividad, que es un mecanismo de resistencia a las fluoroquinolonas. Los experimentos in vitro muestran que la resistencia a la moxifloxacina surge lentamente a través de múltiples pasos de mutación. En resumen, la tasa de resistencia a los medicamentos es muy baja (10[sup]?7[/sup]-10[sup]?10[/sup]). La exposición secuencial de bacterias a concentraciones inferiores a la MIC de moxifloxacina produjo sólo un pequeño aumento en el valor de MIC. Existe resistencia cruzada entre otras quinolonas. Sin embargo, algunas bacterias Gram positivas y anaeróbicas que son resistentes a otras quinolonas son susceptibles a la moxifloxacina. (3) Efecto sobre la flora intestinal humana Se observaron los siguientes cambios en dos voluntarios después de tomar moxifloxacino: Escherichia coli, Bacillus, Bacteroides vulgaris, Enterococcus, Klebsiella y Anaerobacterias. Se reducen bacterias como Bifidobacterium, Eubacterium y Peptostreptococcus. normal en dos semanas y no se encuentra la toxina de Clostridium difficile. (4) Se ha confirmado que los datos de sensibilidad de las pruebas in vitro*/** son eficaces contra indicaciones clínicas aprobadas causadas por bacterias sensibles. + La moxifloxacina solo tiene un valor de CIM in vitro para Staphylococcus aureus resistente a meticilina mediado por el gen MecA dentro de su sensibilidad. rango. Por lo tanto, no se recomienda moxifloxacino si se encuentran dichas cepas. */**se ha demostrado que es eficaz contra indicaciones clínicas aprobadas causadas por bacterias sensibles*/**se ha demostrado que es eficaz contra indicaciones clínicas aprobadas causadas por bacterias sensibles. La tasa de resistencia adquirida a ciertas bacterias puede variar según la geografía y el tiempo. La resistencia local es posible, especialmente cuando se tratan infecciones graves. Los resultados de las pruebas de susceptibilidad in vitro anteriores se pueden utilizar para determinar si los microorganismos son sensibles a la moxifloxacina. Comparación de PK/PD de moxifloxacino 0,4 g administrado por vía intravenosa y oral como dosis única. El valor AUC/MIC90 para pacientes hospitalizados es superior a 125 y la Cmax/MIC90 es 8-10, que es el valor esperado para un tratamiento clínicamente eficaz. Los valores de los parámetros para pacientes ambulatorios suelen ser más bajos, con AUC/MIC90 superiores a 30-40. La siguiente tabla es una comparación de los valores PK/PD calculados de 0,4 g de moxifloxacino administrado por vía intravenosa y oral en una dosis única: Infusión de 1 hora 2. Toxicología El moxifloxacino es el mismo que otras quinolonas Los órganos diana de la toxicidad son la sangre. (perros y monos) Estos cambios se produjeron después del uso de dosis altas o a largo plazo de moxifloxacina. En un estudio de tolerabilidad local en perros, no se produjeron signos de intolerancia local tras la administración intravenosa de moxifloxacino. Después de la inyección intraarterial del fármaco, se observaron cambios inflamatorios en el tejido blando alrededor de las arterias, lo que sugiere que se debe evitar la inyección intraarterial de moxifloxacino. Carcinogénesis, mutagenicidad Aunque no se han completado los estudios rutinarios a largo plazo sobre los efectos cancerígenos de la moxifloxacina, el fármaco se ha sometido a pruebas de genotoxicidad in vivo e in vitro. Además, se realizaron en ratas pruebas de carcinogenicidad acelerada (ensayos de inducción y promoción) en humanos. Cuatro de las cinco cepas de Ames analizadas fueron negativas, y la prueba de mutación de HPRT en ovario de rata china y la prueba UDS de células primarias de hígado de rata también fueron negativas. La prueba de Ames de otras quinolonas TA102 es positiva y las pruebas in vitro muestran que grandes dosis (33 mcg/ml) de otras quinolonas pueden provocar anomalías cromosómicas en las células V79 de los hámsteres chinos. Sin embargo, los ensayos nucleolares in vivo en ratones arrojaron resultados negativos.

Además, las pruebas in vivo determinaron que era negativo para letalidad manifiesta en ratones. En resumen, los resultados de las pruebas in vivo reflejan plenamente su genotoxicidad in vivo. No se encontró evidencia de carcinogénesis en los ensayos de inducción y promoción en ratas. Fototoxicidad Moxifloxacino es fotoestable y tiene un potencial fototóxico bajo. Las pruebas in vitro y en animales muestran que la moxifloxacina es menos fototóxica que otras quinolonas. Se demostró que la administración oral de algunas quinolonas a ratones mientras se exponen simultáneamente a la luz ultravioleta aumenta los efectos fotocarcinogénicos de la luz ultravioleta. Los efectos fotocarcinogénicos de la moxifloxacina no se han estudiado, pero se demostró que la moxifloxacina es menos fototóxica en ensayos de fase I en voluntarios. ECG Las altas concentraciones de moxifloxacino tienen un efecto inhibidor sobre el ajuste retardado del flujo de iones de potasio cardíaco, provocando así una prolongación del intervalo QT. Los estudios toxicológicos realizados tras la administración oral de más de 90 mg/kg de moxifloxacino a perros dieron como resultado una concentración en sangre superior a 16 mg/l, lo que provocó una prolongación del intervalo QT, pero no se encontraron arritmias. Sólo cuando la administración intravenosa acumulada es superior a 50 veces la dosis humana (0,3 g/kg), lo que puede llevar a una concentración sanguínea ≥0,2 g/l (30 veces mayor que la concentración terapéutica de la administración intravenosa), reversible No fatal ventricular arritmias. Artrotoxicidad Se sabe que las quinolonas causan lesiones en el cartílago articular que soporta carga en animales de experimentación inmaduros. La dosis mínima de moxifloxacino oral que puede causar toxicidad articular en perros jóvenes es 4 veces la dosis terapéutica máxima recomendada (0,4 g/50 kg de peso corporal humano), y su concentración plasmática es 2-3 veces la dosis terapéutica recomendada. Toxicidad para la reproducción Los estudios reproductivos en ratas, conejos y monos han demostrado que la moxifloxacina puede atravesar la placenta. Las pruebas en ratas (OS y IV) y monos (OS) no mostraron evidencia de efectos teratogénicos o efectos sobre la fertilidad después de la administración de moxifloxacino. Se observaron deformidades esqueléticas en conejos a los que se les administró 20 mg/kg por vía intravenosa. Los hallazgos son consistentes con los efectos conocidos de las quinolonas sobre el desarrollo óseo. La incidencia de aborto aumentó en monos y conejos cuando las concentraciones plasmáticas del fármaco estaban dentro del rango terapéutico. En ratas, se produjo una pérdida de peso de las crías y un aumento de la pérdida de peso prenatal cuando se les administró una dosis de 63 veces la dosis máxima recomendada basada en kilogramos de peso corporal para mantener las concentraciones sanguíneas dentro del rango terapéutico humano, prolongando ligeramente el embarazo y aumentando la capacidad reproductiva de las ratas. algunas ratas hembras y machos.