Principios rectores para las pruebas de estabilidad
Los requisitos básicos para las pruebas de estabilidad son:
(1) Las pruebas de estabilidad incluyen pruebas de factores de influencia, pruebas aceleradas y pruebas a largo plazo. Se llevaron a cabo experimentos sobre factores influyentes utilizando un lote de materias primas. Las pruebas aceleradas y las pruebas a largo plazo requieren tres lotes de producto de prueba.
(2) Las materias primas a probar deben tener una determinada escala de producción, el tamaño de la muestra debe ser equivalente al lote requerido para la prueba de estabilidad de la preparación y la ruta del proceso, los métodos y los pasos de la materia prima. La síntesis debe ser consistente con la producción por lotes. Las muestras de preparaciones farmacéuticas deben ser productos para pruebas a gran escala, y sus prescripciones y procesos deben ser consistentes con la producción por lotes. Para preparaciones farmacéuticas como tabletas y cápsulas, la prueba a escala debe ser de al menos 10.000 tabletas y 10.000 cápsulas por lote. La cantidad de preparados de envasado de gran volumen (como infusiones intravenosas, etc.) debe ser al menos 10 veces el volumen total requerido para cada prueba. Las cantidades necesarias para variedades especiales y formas farmacéuticas especiales se determinarán por separado en función de la situación.
(3) Los estándares de calidad de los productos de prueba deben ser consistentes con los utilizados en la investigación preclínica, los ensayos clínicos y la producción a gran escala.
(4) El embalaje de los productos de prueba utilizados para pruebas aceleradas y pruebas a largo plazo debe ser coherente con los productos del mercado.
(5) Para estudiar la estabilidad de los medicamentos, se deben utilizar métodos de inspección de drogas y sustancias relacionadas (incluidos los productos de degradación y los productos resultantes de otros cambios) específicos, exactos, precisos y sensibles, y los métodos de verificación. se realiza para garantizar la confiabilidad de los resultados de estabilidad del fármaco. En la prueba de estabilidad se debe prestar atención a la inspección de los productos de degradación.
(6) Dado que la prueba de ampliación es más pequeña que la prueba de producción en masa, el solicitante debe prometer realizar primero pruebas aceleradas y pruebas a largo plazo de los tres lotes de productos de producción que hayan pasado la verificación de producción. cuando la prueba de ampliación se transfiere a la producción en masa después de la aprobación. Esta directriz se divide en dos partes, la primera parte son las materias primas y la segunda parte son los preparados farmacéuticos.
1. Interfaz del programa de aplicación
La API debe someterse a las siguientes pruebas.
(1) Prueba de factor de influencia Esta prueba se realiza en condiciones más intensas que la prueba acelerada. El propósito es explorar la estabilidad intrínseca del fármaco, comprender los factores que afectan su estabilidad, las posibles vías de degradación y los productos de degradación, y proporcionar una base científica para el establecimiento de procesos de producción, condiciones de envasado y almacenamiento de preparados y métodos de análisis de productos de degradación. Se pueden fabricar muestras a partir de un lote de materias primas. Coloque la muestra de prueba en un recipiente abierto adecuado (como una botella de pesaje o una placa de Petri), extiéndala en una capa delgada con un espesor de ≤5 mm y extienda las materias primas sueltas en una capa delgada con un espesor de ≤10 mm. y realice la siguiente prueba. Cuando los resultados de las pruebas muestren cambios significativos en los productos de degradación, se deben considerar los peligros potenciales y, si es necesario, se deben realizar análisis cualitativos o cuantitativos de los productos de degradación.
① Coloque la muestra de alta temperatura en un recipiente limpio adecuado y colóquelo a 60 °C durante 65,438+00 días. Tome muestras el quinto día y 65,438+00 días y proceda de acuerdo con la estabilidad clave. artículos. Si la muestra tiene cambios obvios (como que el contenido es inferior al límite especificado), utilice el mismo método para realizar la prueba a 40 °C. Si no hay cambios significativos a 60°C, no se realizará la prueba a 40°C.
② Las muestras para la prueba de alta humedad se colocan en un recipiente cerrado a 25°C y una humedad relativa del 90% ± 5% durante 10 días, y se toman muestras los días 5 y 10. Lleve a cabo la prueba de acuerdo con los requisitos de los elementos clave de la prueba para la estabilidad, pese con precisión la muestra antes y después de la prueba y examine las propiedades higroscópicas y delicuescentes de la muestra. Si el aumento de peso después de la absorción de humedad es superior al 5%, realice la prueba utilizando el mismo método a una humedad relativa del 75% ± 5%. Si el aumento de peso por absorción de humedad es inferior al 5 % y otros elementos de inspección cumplen con los requisitos, esta prueba no se realizará. En condiciones de humedad constante, la solución salina saturada se puede colocar en la parte inferior de un recipiente cerrado como un desecador. De acuerdo con los requisitos de diferente humedad relativa, se puede utilizar una solución saturada de NaCl (humedad relativa 75 % 1 %, 15,5 ~ 60 ℃) y una solución saturada de KNO3 (humedad relativa 92,5 %, 25 ℃).
(3) Prueba de irradiación de luz fuerte: coloque la muestra de prueba abierta en una caja de iluminación equipada con una lámpara fluorescente u otro dispositivo de iluminación adecuado, y colóquela bajo una luz de 4500 lx 500 lx durante 10 días. Tome muestras durante 10 días. días y realizar pruebas de acuerdo con elementos clave de estabilidad, prestando especial atención a los cambios de apariencia de los productos de prueba.
En cuanto al dispositivo de iluminación, se recomienda utilizar el dispositivo de configuración "caja de iluminación ajustable" o un gabinete de luz, e instalar varias lámparas fluorescentes en la caja para lograr la iluminación especificada. Se puede ajustar la altura del banco de pruebas dentro de la caja. Se instala un extractor de aire encima de la caja para eliminar el calor que pueda generarse. Hay un medidor de iluminancia dentro de la caja, que puede monitorear la iluminancia dentro de la caja en cualquier momento. La caja de iluminación no debe verse perturbada por la luz natural, mantener la iluminación constante y evitar que entre polvo en la caja de iluminación.
Además, si es necesario, se pueden diseñar experimentos basados en las propiedades del fármaco para explorar el impacto del valor del pH, el oxígeno y otras condiciones en la estabilidad del fármaco, y estudiar métodos de análisis de productos de descomposición. Los medicamentos innovadores deben analizar las propiedades de los productos de descomposición.
(2) Experimento acelerado Este experimento se lleva a cabo bajo condiciones específicas. Su propósito es explorar la estabilidad de los medicamentos acelerando sus cambios químicos o físicos y proporcionar la información necesaria para el diseño de la preparación, el envasado, el transporte y el almacenamiento. Se requiere colocar tres lotes de muestras en envases comerciales a 40 ℃ ± 2 ℃ y 75 % ± 5 % de humedad relativa durante 6 meses. El equipo utilizado debe poder controlar la temperatura ±2°C y la humedad relativa ±5%, y poder monitorear la temperatura y humedad reales. Durante el período de prueba, se tomaron muestras una vez en enero, febrero, marzo y a finales de junio. Las pruebas del proyecto se basaron principalmente en la inspección de estabilidad. Bajo las condiciones anteriores, si la muestra no cumple con los estándares de calidad establecidos dentro de los 6 meses, se debe realizar una prueba acelerada en condiciones intermedias, es decir, la temperatura es de 30 ℃ ± 2 ℃ y la humedad relativa es de 65% ± 5 % (30 a ℃, se puede usar una solución saturada de Na2CrO4 y la humedad relativa es 64,8%), y el tiempo aún es de 6 meses. Para acelerar la prueba, se recomienda utilizar una incubadora de temperatura constante con calefacción eléctrica resistente al agua (20 ~ 60 ℃). Coloque un desecador que contenga una solución salina saturada con cierta humedad relativa en la caja. El equipo debe poder controlar la temperatura requerida y la temperatura de cada parte del equipo debe ser uniforme y adecuada para un uso prolongado. También se puede utilizar una incubadora de humedad constante u otro equipo adecuado.
Se espera que los medicamentos que son particularmente sensibles a la temperatura se almacenen únicamente en el refrigerador (4 ~ 8 ℃). La prueba acelerada de este producto se puede realizar durante 6 meses a una temperatura de 25 ℃ ± 2 ℃ y una humedad relativa del 60 % al 10 %.