¿Cuál es el mecanismo molecular del cáncer de hígado?
1 Genes supresores de tumores y CHC
La formación de CHC implica cambios en muchos genes. La acumulación de cambios genéticos conduce a trastornos en los mecanismos que controlan el crecimiento y la diferenciación celular. El proceso de crecimiento y diferenciación está determinado por dos tipos de genes, los oncogenes y los genes supresores de tumores. Los genes supresores de tumores participan en la proliferación celular, la apoptosis y la replicación del ADN, y su expresión incontrolada conduce a la aparición y desarrollo de CHC.
1.1 El gen WWOX (WWOX) se encuentra situado en la tinción 16q23.3q24, y la proteína que codifica tiene dos dominios WW y una estructura deshidrogenasa/reductasa de cadena corta (SRD). Puede interactuar con cJun, TNF, p53, p73, AP2γ y E2F1. , para lograr el propósito de inhibir el cáncer mediante la inhibición de la transcripción y la promoción de la apoptosis, entre los cuales el papel de promover la apoptosis es particularmente importante. El mecanismo anticancerígeno de WWOX es: ① secuestrar el factor de transcripción AP2γ en el citoplasma e inhibir su actividad transcripcional [1]; ② desencadenar la redistribución de p73, inhibir su actividad transcripcional y activar la apoptosis [2]; bcl -2 y bcl-XL pueden promover la apoptosis.
Las mutaciones por deleción o mutaciones por cambio de marco del gen WWOX conducen a una deleción parcial o completa de diferentes dominios, formando diferentes formas de transcritos WWOX. Se han identificado muchas mutaciones sin sentido y polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de WWOX en varias líneas de células tumorales. La aflatoxina B1 causa pérdida de heterocigosidad en el sitio frágil fra16d en el cromosoma 16 en el CHC. La expresión mejorada de WWOX puede inhibir la proliferación celular mediada por el factor de crecimiento de fibroblastos FGF2 y mejorar la apoptosis inducida por el inhibidor de la quinasa N-terminal cJun SP600129 [4].
1.2 El gen Parkin está situado en la región FRA6, que también es un punto crítico de mutación y reordenamiento. Parkin pertenece a la familia de proteínas RBR y está relacionada con la vía de descomposición de proteínas relacionada con la ubiquitina. El mecanismo anticancerígeno de Parkin es: ① La eliminación de Parkin inhibe la activación de la caspasa, lo que puede hacer que las células del hígado resistan la apoptosis de una manera dependiente de folistatina y promuevan la aparición de tumores hepáticos [5]; La estabilidad de FRA6E conduce a la pérdida de la expresión de Parkin, lo que conduce a una rápida proliferación celular y a una sensibilidad celular debilitada a la apoptosis [6].
La deleción del gen Parkin conduce a la proliferación de células hepáticas y a un CHC macroscópico. El análisis de microarrays mostró que la pérdida de Parkin provocó cambios en la expresión de genes del hígado [5]. Wang et al. [7] confirmaron que la expresión de Parkin en el tejido era menor que en el tejido hepático normal. La transfección del gen Parkin de las células Hep3B puede aumentar su sensibilidad a la apoptosis y regular negativamente su crecimiento. Por tanto, se especula que la pérdida de Parkin promoverá el desarrollo de cáncer de hígado.
1.3 Gen RB RB, como inhibidor de la familia de factores de transcripción E2F/DP, regula la expresión génica durante la proliferación celular. Su inactivación conducirá a transiciones anormales del ciclo celular. El mecanismo anticancerígeno de RB es: ① Inhibir la aparición de tumores manteniendo la estabilidad cromosómica [8] ② Unión al factor de transcripción E2F, afectando su actividad transcripcional e inhibiendo la proliferación celular [10].
En general, la inactivación de RB juega un papel en la promoción de la proliferación celular en las primeras etapas de la tumorigénesis. Sin embargo, los modelos de cultivo celular muestran que la inactivación de RB da como resultado una proliferación celular moderada, mientras que la deficiencia de RB desacopla la replicación del ADN del ciclo celular, lo que conduce a una inestabilidad genómica. El mecanismo anterior no está claro, pero puede estar relacionado con la vía de señalización objetivo de RB. En un modelo de cáncer de hígado en ratones, la eliminación del gen RB no estimuló la proliferación celular, pero provocó errores en el ciclo de replicación del ADN, lo que resultó en una ploidía cromosómica anormal. El agente que daña el ADN, dietilnitrosamina, se utilizó como promotor de tumores para crear un modelo de cáncer de hígado en ratón y se descubrió que la pérdida de RB aumentaría en gran medida la susceptibilidad a los tumores. Esto se debe a que las respuestas inapropiadas al daño del ADN aceleran la pérdida de estabilidad del genoma. [8, 9].
1.4 El gen homólogo de pérdida de tensina fosfatasa (PTEN) en el cromosoma 10 se localiza en el cromosoma 10q23.3 y es un regulador negativo de los niveles intracelulares de fosfatidilinositol trifosfato.
El mecanismo anticancerígeno de PTEN es el siguiente: ① Inhibe la fosforilación mediada por RAS de la quinasa de adhesión focal (FAK) y la proteína que contiene sh2 (Shc) y la activación de la MAP quinasa, inhibiendo el crecimiento y la diferenciación celular [11]; La vía de señalización PI3K /PKB/AKT previene el crecimiento celular y promueve la apoptosis [12].
El CHC se asocia con la inhibición de la vía de la diana de la rapamicina (mTOR) en los mamíferos. Sieghart et al [13] encontraron que la reducción o ausencia de PTEN en un 47% de CHC se correlacionaba negativamente con la expresión de proteínas fosforiladas en la vía mTOR. Además, la pérdida de la actividad del promotor conduce a una expresión reducida, pero Wang et al [14] confirmaron que la inactivación no se debe sólo a la mutación o metilación del promotor, sino que también está relacionada con su regulación posterior. La disminución de la expresión de PTEN significa progresión del CHC y mal pronóstico, lo que puede correlacionarse negativamente con la expresión de VEGF [15].
Los ácidos grasos insaturados inhiben la expresión de PTEN en células de cáncer de hígado HepG2 activando el complejo de señalización formado por mTOR y el factor nuclear NFkappaB. El PTEN regulado a la baja induce esteatosis en los hepatocitos a través de la importación, esterificación y exportación de ácidos grasos intracelulares. Se ha demostrado que la esteatosis hepática está mediada por cambios en la expresión de PTEN en hepatocitos expuestos a altos niveles de ácidos grasos insaturados [16]. La regulación negativa de la expresión de PTEN y la sobreexpresión de P53 están implicadas en la patogénesis del CHC. Están asociados con una alta expresión de PCNA, desdiferenciación del CHC y etapas tempranas del CHC [17]. Los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) pueden progresar gradualmente a cirrosis o incluso cáncer de hígado. En ratones con deficiencia de PTEN, se ha observado que pueden desarrollarse hepatomegalia y esteatohepatitis y progresar gradualmente a fibrosis hepática y cáncer de hígado, similar a la EHNA humana. Según esto, la pérdida de PTEN conduce a esta serie de cambios [18].
2 Oncogenes y HCC
2.65438+3 (receptor señuelo 3, DcR3) DcR3 es un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral y se expresa específicamente en tejidos tumorales. Está relacionado con la apoptosis de las células tumorales y puede desempeñar un papel clave en la aparición y desarrollo de tumores. El mecanismo oncogénico de DcR3: ① Inhibe la apoptosis mediada por la proteína de inducción (luz) relacionada con FasL y Lt [19]; ② DcR3 no solo ayuda a las células tumorales a escapar de la vigilancia inmune, sino que también bloquea la citoquina 1A similar al TNF (tipo TNF). El factor celular 1A, TL 1A) funciona para inducir la angiogénesis [20]; ③ mejora la adhesión entre monocitos y células endoteliales mediante la regulación positiva de la expresión de moléculas de adhesión y quimiocinas inflamatorias [21]. El índice de apoptosis de las células HCC que expresan DcR3 fue significativamente menor que el del grupo de control. La tasa de detección de células HCC con metástasis tumoral dentro de los 20 meses fue del 100%, lo que se correlacionó positivamente con la AFP sérica y la incidencia de trombosis tumoral de la vena porta. 22]. Además, no sólo actúa como receptor trampa para neutralizar el ataque del sistema inmunológico a los tumores, sino que también juega un papel clave en la relación entre la inflamación, la inmunidad innata y la formación de tumores.
2.2 Gen 1 transformador del tumor hipofisario (PTTG 1/Securin) PTTG 1 expresa la proteína reguladora del ciclo celular secur in, que puede inhibir la separación de las cromátidas hermanas y participar en la transformación celular y la formación de tumores. PTTG1 está relacionado con la reparación del ADN y la transactivación de diferentes vías de señalización celular que involucran cmyc, bax y p53. El mecanismo carcinogénico de PTTG1 es: la interacción entre Securin y p53 bloquea la unión de p53 al ADN e inhibe su actividad transcripcional [22]; ② inhibe la función de p53 y promueve la apoptosis celular [23]; ③ estimula las células para sobreexpresar βFGF, VEGF y; IL-8, promueve el crecimiento celular y la angiogénesis [24]. P53 juega un papel importante en la regulación de la expresión genética bajo estrés. La securina es un regulador negativo de la actividad transcripcional de p53. La pérdida de PTTG1/Securin produce cambios en la vida media de la proteína p53. Además, la regulación positiva de FGF-2 mediada por PTTG1 se correlaciona con la densidad de microvasos en los tumores. Se descubrió que la expresión de PTTG1 aumenta significativamente en el CHC y puede usarse como un predictor de supervivencia posoperatoria [25].
Factor de crecimiento 3 y HCC
3.1 Factor de crecimiento de hepatocitos, HGF) El HGF puede promover el crecimiento tumoral estimulando el movimiento celular y la angiogénesis, y también puede promover las células hepáticas a través del factor de transcripción Egr1. La transcripción de la 5α-reductasa 1 en el cáncer regula el metabolismo de los esteroides, que puede convertirse en un factor de alto riesgo de cáncer de hígado en las mujeres [26].
3.2 Factor de crecimiento transformante (TGF) El TGF juega un papel importante en la regulación del crecimiento y diferenciación celular, la angiogénesis, la formación de matriz extracelular, la supresión inmune y la tumorigénesis. La expresión anormal de TGFβ en células de cáncer de hígado está relacionada con el grado de diferenciación de la replicación del CHC y el VHB, pero no con el tamaño y la cantidad de tumores [27]. El TGFβ puede regular positivamente la NADPH oxidasa Nox4 dependiente de Rac e inducir la apoptosis de los hepatocitos a través del estrés oxidativo. La eliminación del gen Nox4 alterará la apoptosis inducida por TGFβ y provocará resistencia a la apoptosis en el CHC [28].
3.3 Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) El TGFβ induce la secreción de PDGF mediante la regulación positiva del factor de crecimiento derivado de plaquetas A (PDGFA) y de los receptores de PDGF. PDGF proporciona propiedades adhesivas y metastásicas a los tumores y estimula su proliferación durante la formación del tumor [29].
4 Genes relacionados con el virus y CHC
El VHB y el virus de la hepatitis C se consideran uno de los factores patogénicos importantes del CHC, y el mecanismo que conduce a la transformación de los hepatocitos sigue siendo desconocido. Hasta el momento no se han encontrado genes humanos relacionados con el VHB y el VHC. Actualmente se cree que la reparación de la replicación después del daño a las células hepáticas conduce a la acumulación de mutaciones aleatorias relacionadas con el cáncer de hígado.
4.1 El gen HBx del VHB está estrechamente relacionado con la aparición y desarrollo del carcinoma hepatocelular. HBx es un transactivador que puede activar indirectamente una variedad de promotores celulares y virales a través de interacciones proteína-proteína. La variabilidad conformacional de HBx puede explicar la complejidad de su función, mediante la cual puede interactuar con una variedad de proteínas de señalización, reguladores transcripcionales y ácidos nucleicos. La sobreexpresión de ciclina D1 (ciclina D1) se observa a menudo en el CHC con fenotipo maligno, y HBx regula positivamente la expresión de ciclina D1 a través del complejo NFκB2 (p52)/BcL3 [30].
Muchas actividades de señalización celular relacionadas con la expresión de HBx y su replicación viral estimulada están relacionadas con la vía de señalización del calcio que involucra a las tirosina quinasas Pyk2 y Src. HBx puede activar FAK y otros miembros de la familia de quinasas Pyk2/FAK. La activación de FAK juega un papel muy importante en la función de HBx. La inhibición de FAK obstaculizará la activación de Src y la transducción de señales posteriores por HBx, así como la activación de la transcripción dependiente de NFκB y AP1, y obstaculizará la replicación del ADN del VHB. La FAK activada por HBx puede ser un cofactor potencial en el cáncer de hígado relacionado con el VHB [31].
4.2 La patogénesis del cáncer de hígado causado por la infección por el virus de la hepatitis C no está del todo clara. La interacción entre las proteínas virales y las células huésped puede desempeñar un papel importante en la aparición del CHC y es independiente del cáncer de hígado causado por la cirrosis.
4.2.1 La proteína central del VHC puede interferir y cambiar varias etapas del ciclo de crecimiento celular, lo que lleva a anomalías mitóticas. Core puede interactuar con la proteína quinasa PKR dependiente de ARN de doble cadena, que participa en muchos procesos de crecimiento celular, como la apoptosis. La PKR puede activarse mediante IFN y fosforila el factor de iniciación de la traducción 2A eucariótico (eIF2A) para inhibir la síntesis de proteínas celulares, inhibiendo así el crecimiento celular. Core induce la fosforilación de PKR thr 446, lo que cambia la actividad de PKR en varios sustratos, incluida la prevención de la apoptosis.
La alteración de los puntos de control en diferentes etapas del ciclo de crecimiento celular es un aspecto importante de la formación de tumores. Core puede mejorar la función de P53 mejorando la afinidad de P53 por su sitio de unión al ADN o mejorando su actividad de activación transcripcional sin aumentar la expresión de P53 [32]. Aunque hay algunos núcleos en el núcleo, se distribuyen principalmente en el citoplasma y P53 se encuentra en el núcleo. Por lo tanto, el mecanismo anterior no puede explicar completamente la mejora de la función P53.
Aunque la investigación ha confirmado las funciones mencionadas anteriormente de Core, el mecanismo específico aún no está claro. De hecho, la complejidad de las vías de señalización y el proceso de múltiples etapas del carcinoma hepatocelular sugieren que el desarrollo del carcinoma hepatocelular es una combinación secuencial de regulación positiva y negativa. El hecho de que estos genes estén afectados no significa que estén involucrados en el proceso de carcinogénesis.
Pero es necesario enfatizar que Core puede cambiar las vías de señalización celular.
4.2.2 El gen no estructural NS5A del VHC NS5A puede activar el factor NFkappaB a través de la vía PKR para causar inflamación y también puede inhibir directamente la vía PKR. La importante secuencia ISDR en NS5A puede unirse a PKR y evitar que forme dímeros, lo que provoca la pérdida de su función y previene la fosforilación de eIF2. Sin embargo, los estudios han confirmado que NS5A no tiene ningún efecto evidente sobre la PKR en líneas celulares que expresan NS5A. Debido a que la PKR se distribuye en el citoplasma, la coexpresión con otras proteínas del VHC permite que NS5A se localice en la superficie de la membrana orgánica de la célula, reduciendo así la posibilidad de que N5SA se una a PKR. Además, NS5A también puede unirse a P53, lo que lleva a la regulación negativa de p21 y promueve el crecimiento celular.