Historia personal de cáncer
Durante más de 25 años, la detección ha sido valiosa para reducir la incidencia y la mortalidad del cáncer colorrectal. La investigación sobre la prueba de sangre oculta en heces (FOBT) ha demostrado que está asociada con la detección temprana del cáncer colorrectal.
La mayoría de los cánceres colorrectales se pueden prevenir con colonoscopia y polipectomía. Sin embargo, a pesar del consenso sobre los beneficios de las pruebas de detección del cáncer colorrectal, datos recientes en los Estados Unidos muestran que un tercio o más de las personas no participan en las pruebas de detección del cáncer colorrectal. La USPSTF, junto con otras directrices de sociedades profesionales, aprueba varias estrategias diferentes de detección del cáncer colorrectal, que se pueden dividir en términos generales en pruebas basadas en heces y visualización directa.
Pruebas basadas en heces
Las pruebas de hemorragia gastrointestinal con sangre oculta en heces, incluida la sangre oculta en heces (gFOBT) y la inmunoquímica fecal (FIT), no son invasivas y son relativamente baratas, y actualmente son ampliamente utilizado. La detección del cáncer colorrectal también se utiliza en muchos países europeos. Casi 50.000 pacientes que recibieron atención habitual y pruebas de sangre oculta en heces anuales o bienales fueron asignados al azar en dos grupos. Se descubrió que después de 30 años de seguimiento, los pacientes asignados al azar a dos grupos tenían tasas significativamente más bajas de mortalidad relacionada con el cáncer colorrectal (riesgo relativo [RR]: 0,68). Los avances tecnológicos han mejorado la sensibilidad y especificidad de la detección inmunoquímica fecal del adenocarcinoma. Sin embargo, la sensibilidad para detectar lesiones precancerosas de tumores colorrectales (adenomas, pólipos serrados sésiles, hiperplasia plana atípica) sigue siendo escasa y la sensibilidad para adenomas avanzados es del 22% al 40%.
Las pruebas de ADN fecal (Inmunoquímica-ADN fecal) se han incluido recientemente entre las pruebas aprobadas por el USPSTF. Es más sensible que otras pruebas basadas en heces (92% para cáncer y 42% para lesiones precancerosas avanzadas). En comparación con otros métodos de detección del cáncer colorrectal, la inmunoquímica fecal-ADN es más costosa y requiere colonoscopia para rastrear resultados anormales, lo que limita su rentabilidad.
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La colonoscopia
La colonoscopia se considera el "estándar de oro" para la detección del cáncer colorrectal y actualmente es la prueba de cáncer colorrectal más utilizada en los Estados Unidos. métodos de detección. La colonoscopia es el único método recomendado para detectar y controlar a las personas que tienen un riesgo mayor que el promedio de padecer cáncer colorrectal. En la cohorte de observación, la colonoscopia previa se asoció con una reducción significativa en la incidencia y mortalidad del cáncer colorrectal (cociente de riesgo [HR]: 0,57). La gran mayoría de los cánceres colorrectales surgen de pólipos. Debido a que los adenomas colorrectales se encuentran en el 20% de las personas que se someten a una colonoscopia de detección, el uso de la colonoscopia como prueba de detección inicial ayuda a brindar oportunidades para una intervención diagnóstica y terapéutica. La colonoscopia es un procedimiento invasivo que requiere una adecuada preparación intestinal y tiene una alta tasa de complicaciones (4-8/10.000 casos reportados de perforación y sangrado masivo), lo que limita su aplicación. Además, la colonoscopia es la prueba de detección más cara del cáncer colorrectal.
Sigmoidoscopia
La sigmoidoscopia flexible se ha estudiado en algunos ensayos clínicos aleatorios y se ha confirmado que es eficaz para reducir la mortalidad específica por cáncer colorrectal (RR) en comparación con ninguna prueba de detección: 0,73). Sin embargo, estos controles sólo ven el 90%). La tasa de detección de adenomas con colonografía por TC es mucho menor (68-90%) y generalmente no se encuentran pólipos menores de 6 mm. La colonografía por TC de alta calidad a menudo requiere preparación intestinal; los riesgos potenciales asociados con la radiación repetida de rayos X, así como la sensibilidad a los tumores planos, los intervalos de vigilancia y las incertidumbres asociadas con los costos de seguimiento asociados se consideran factores limitantes. Aun así, las pautas de detección del cáncer colorrectal del USPSTF recientemente revisadas ahora incluyen la colonografía por TC entre sus pruebas aprobadas.
Nuevas estrategias para la detección temprana de tumores colorrectales
Según las características moleculares del cáncer colorrectal, el cáncer colorrectal se puede dividir aproximadamente en tres categorías: inestabilidad cromosómica (CIN), inestabilidad de microsatélites ( MSI) y fenotipo de metilación de islas CpG (CIMP). Los mecanismos moleculares del cáncer colorrectal no sólo afectan el pronóstico y la respuesta al tratamiento, sino que también afectan los métodos de detección temprana. Continúa la búsqueda de pruebas de biomarcadores no invasivos con características de rendimiento que superen las pruebas actuales basadas en heces. Además de la prueba inmunoquímica de ADN en heces aprobada por la FDA, todavía se está investigando el rendimiento de otros marcadores de ADN en heces, la vimentina metilada y el microARN no codificante (miARN). Aunque las pruebas de detección del cáncer colorrectal en heces se utilizan ampliamente, el cumplimiento sigue siendo deficiente, lo que sugiere la necesidad de análisis de sangre con buena sensibilidad y especificidad, lo que puede conducir a mejoras en la detección del cáncer colorrectal.
La FDA aprobó recientemente el gen metilado Sept9 como prueba de detección del cáncer colorrectal en sangre. SEPT9 metilado identificado como un marcador candidato potencial en muestras de sangre y heces de pacientes con cáncer colorrectal. Un estudio inicial de casos y controles informó una alta sensibilidad para el cáncer colorrectal (90%), pero un ensayo prospectivo de detección de sangre periférica en personas asintomáticas encontró una menor sensibilidad y especificidad (73% y 81%, respectivamente, el valor predictivo positivo). 5%. Además, hubo diferencias significativas en las características de detección entre las etapas de la enfermedad, siendo la sensibilidad para el cáncer en etapa 1 solo del 36%, lo que sugiere que todavía existe la necesidad de un método conveniente de detección del cáncer colorrectal que pueda detectar la enfermedad en etapa temprana.
Nuevas formas de prevenir los tumores colorrectales
En los Estados Unidos, el riesgo promedio de una persona de desarrollar cáncer colorrectal a lo largo de su vida es aproximadamente del 5%. La USPTF recomienda la detección del cáncer colorrectal para personas con riesgo promedio de entre 50 y 75 años (recomendación de nivel A). La mayoría de los diagnósticos de cáncer colorrectal se realizan en personas sin antecedentes familiares de cáncer colorrectal, quienes se clasifican como con riesgo promedio; sin embargo, es importante reconocer que algunas personas tienen un riesgo significativamente mayor que el promedio para el que estos pacientes son candidatos potenciales; detección temprana y/o intervención para reducir el riesgo. Los antecedentes familiares siguen siendo uno de los factores de riesgo más importantes para el cáncer colorrectal, y los algoritmos de estratificación del riesgo también se basan en los antecedentes familiares (además de los antecedentes personales de cáncer colorrectal y/o enfermedad inflamatoria intestinal) para clasificar a los individuos como de riesgo moderado o alto. Los síndromes de cáncer hereditario están asociados con mutaciones de la línea germinal en genes cancerosos altamente penetrantes y están involucrados en entre el 3% y el 5% de los casos de cáncer colorrectal. La Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) ha emitido directrices para facilitar la identificación de personas con riesgo genético y deben considerarse para la evaluación del cáncer colorrectal.
Los métodos de evaluación del riesgo de cáncer colorrectal que incorporan antecedentes personales y familiares y firmas moleculares del cáncer colorrectal brindan la oportunidad de identificar personas con susceptibilidad genética al cáncer colorrectal. Aunque se han desarrollado varios algoritmos clínicos y modelos de riesgo para clasificar a los pacientes e identificar aquellos en riesgo de padecer el síndrome de Lynch, la sensibilidad y la especificidad de los síndromes de cáncer colorrectal hereditario más comunes (p. ej., PREMM 1, 2, 6, MMRpro) aún son imperfectas. . Aunque la introducción de pruebas de detección del cáncer colorrectal para todas las personas menores de 50 años ha reducido la incidencia y la mortalidad generales del cáncer colorrectal, por razones desconocidas, la incidencia del cáncer colorrectal en jóvenes menores de 50 años continúa aumentando a un ritmo de 1,5% anual. Estudiar los posibles factores genéticos y/o ambientales que influyen en el riesgo de cáncer colorrectal es importante porque la identificación presintomática entre aquellos con alto riesgo de cáncer colorrectal brindará oportunidades para una intervención temprana, incluida una mejor detección y/o quimioprevención.
Criterios de evaluación de riesgo genético para síndromes de alto riesgo relacionados con el cáncer colorrectal:
1. Adenoma colorrectal>; múltiples Personas con pólipos de hamartoma gastrointestinal o pólipos serrados
3. Personas de familias con síndromes genéticos conocidos o sin mutaciones conocidas asociadas con el cáncer colorrectal.
Prevención primaria del cáncer colorrectal: dieta, conductas de salud y medicamentos
Desde una perspectiva clínica, la mayoría de las intervenciones para reducir la morbilidad y mortalidad por cáncer colorrectal se centran en el cribado y la detección temprana y se clasifican en métodos de prevención secundaria. La prevención primaria se basa en la premisa de que se pueden implementar intervenciones para prevenir y/o revertir eficazmente los tumores colorrectales. La regulación anormal de los procesos celulares a menudo resulta en cambios genéticos y/o epigenéticos que contribuyen al desarrollo del tumor. Este proceso genético puede ser hereditario o esporádico. Estas alteraciones genómicas pueden ocurrir simplemente por casualidad o como resultado de procesos agudos o crónicos como inflamación, intoxicación, lesiones y/o envejecimiento.
Aunque varios estudios observacionales han mostrado tendencias que sugieren una asociación entre diversos comportamientos de salud, estilos de vida y factores dietéticos y la incidencia y mortalidad del cáncer colorrectal, los datos que respaldan esta asociación siguen sin ser concluyentes, en gran parte porque los efectos de No se puede distinguir la exposición en la población. Las diferencias geográficas en las tasas de cáncer colorrectal respaldan la teoría de que parte del riesgo de cáncer colorrectal puede estar relacionado con la composición de la dieta occidental, que tiende a ser alta en grasas, baja en fibra y rica en carnes rojas. Las aminas heterocíclicas, los compuestos nitro y los carbonatos policíclicos aromáticos formados en carne carbonizada/cocida se han implicado en la carcinogénesis. Un metanálisis de estudios de cohorte observó una asociación entre el consumo de carne roja y carne procesada y una mayor incidencia de cáncer colorrectal (RR: 1,28).
Aunque se cree que el consumo de frutas y verduras protege contra el desarrollo del cáncer colorrectal, los metanálisis de varios estudios de cohortes sugieren que el riesgo general de frutas y verduras no se reduce significativamente, pero que una reducción del cáncer colorrectal distal puede ser una tendencia.
Los compuestos polifenólicos que se encuentran en muchos tipos de bayas son antioxidantes que pueden tener efectos protectores contra la formación de tumores colorrectales al inhibir la inflamación, el estrés oxidativo, la proliferación y la angiogénesis. Los estudios preliminares in vivo e in vitro son prometedores. La curcumina (de la cúrcuma) se ha utilizado con fines medicinales durante siglos y parece tener propiedades antioxidantes. Puede inhibir el crecimiento de células cancerosas al inhibir la ADN metiltransferasa y la histona acetiltransferasa, lo que sugiere cambios en la metilación del ADN como un mecanismo potencial. Aunque los cambios nutricionales y de estilo de vida son prometedores para reducir el riesgo de cáncer colorrectal, los desafíos que plantea la realización de ensayos controlados aleatorios (ECA) a gran escala siguen siendo enormes y requieren rigurosas intervenciones conductuales y dietéticas que se mantengan en el tiempo. Ha habido interés en probar las posibles propiedades quimiopreventivas de varios otros suplementos dietéticos y farmacéuticos basándose en el supuesto de que tomar una pastilla es más fácil que cambiar la dieta y/o los comportamientos de salud.
Agentes quimiopreventivos para el cáncer colorrectal
La quimioprevención (definida como el uso de fármacos que inducen mecanismos biológicos para prevenir el cáncer) se ha promocionado como la opción más prometedora para la prevención primaria del cáncer colorrectal. de las estrategias. Un principio rector importante en la implementación de la prevención primaria es que la intervención debe ser bien tolerada y los beneficios para el paciente deben superar cualquier riesgo que la intervención pueda plantear. Varios estudios de casos y controles, estudios de cohortes y ECA han investigado los efectos de diferentes fármacos en la prevención de la neoplasia colorrectal en diversos criterios de valoración, incluida la mortalidad relacionada con el cáncer colorrectal, la incidencia del cáncer colorrectal y la recurrencia de pólipos/adenomas colorrectales. Uso de pólipos colorrectales como criterio de valoración sustituto para la prevención del cáncer colorrectal.
Este es un tema controvertido, pero es razonable plantear la hipótesis de que los pólipos adenomatosos son los precursores de la mayoría de los cánceres colorrectales y pueden evitar que los adenomas se transformen en cáncer colorrectal. Además, los adenomas se desarrollan en un período de tiempo más corto y tienen una tasa de incidencia más alta que el cáncer colorrectal, por lo que reducir/prevenir los adenomas como criterio de valoración en los estudios de quimioprevención requiere tiempos de observación más cortos y tamaños de muestra más pequeños.
Aspirina
La aspirina es el fármaco con los datos más sólidos que respaldan su uso y una asociación entre la reducción de la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el cáncer colorrectal y la prevención de la recurrencia de los adenomas colorrectales. Aunque el mecanismo exacto por el cual la aspirina es eficaz contra el cáncer colorrectal sigue siendo un tema controvertido, las principales teorías incluyen sus efectos sobre la síntesis de prostaglandinas, la modulación de las respuestas inflamatorias y la señalización de Wnt/β-catenina. Varios estudios de casos y controles han encontrado una asociación significativa entre el uso de aspirina y la supervivencia general y específica de la enfermedad en pacientes con cáncer colorrectal, particularmente aquellos con mutaciones somáticas en PIK3CA, y actualmente se están estudiando los efectos de la aspirina en el cáncer colorrectal. supervivencia en pacientes ECA. En cuanto a la prevención del cáncer colorrectal, los estudios de casos y controles y de cohortes han demostrado que los pacientes que toman aspirina regularmente tienen una incidencia reducida de cáncer colorrectal (análisis conjunto de 10 estudios; relación [OR]? 0,71, y ECA en el Estudio de salud de la mujer a largo plazo El seguimiento encontró que las mujeres que usaron aspirina al azar tuvieron una incidencia reducida de cáncer colorrectal (HR: 0,80). El efecto preventivo de la aspirina sobre los adenomas colorrectales también se ha confirmado en múltiples ECA, y un metanálisis confirmó el riesgo de adenomas (). RR: 0,83). No obstante, es importante reconocer que el uso prolongado de aspirina no está exento de riesgos y se han informado eventos adversos graves que incluyen hemorragia gastrointestinal grave y hemorragia intracraneal (0,29 y 0,1 eventos adicionales por mil años, respectivamente). La dosis de aspirina varía según los ensayos clínicos y oscila entre 81 mg y 600 mg por día. No se ha determinado la dosis óptima para la prevención de tumores colorrectales. Por lo tanto, se recomienda a los médicos antes de recomendar aspirina para la quimioprevención de tumores colorrectales. Los riesgos y beneficios se basan en el historial médico individual de cada paciente. Sin embargo, reconociendo los beneficios sustanciales de la aspirina para prevenir la muerte en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, la USPSTF aprobó la aspirina en 2016 para su uso en personas de 50 a 69 años con enfermedad cardiovascular. y constelación El riesgo de prevención primaria del cáncer de recto es superior al 10%.
Sulindac
Sulindac es un AINE no selectivo que se ha utilizado durante décadas para controlar la enfermedad adenomatosa familiar. Pólipos duodenales y rectales en pacientes con poliposis.
Aunque los pacientes con poliposis adenomatosa familiar a menudo demuestran una respuesta inicial con una reducción significativa de la carga de pólipos, esto a menudo no es sostenible. Los informes de cáncer colorrectal invasivo en pacientes con poliposis adenomatosa familiar tratados con sulindaco han generado preocupación de que la progresión del tumor pueda continuar incluso si se reduce el número y el tamaño de los pólipos. Sulindac se ha utilizado en combinación con otros fármacos en ensayos clínicos de quimioprevención.
La ciclooxigenasa-2 (COX-2) es un mediador enzimático de la inflamación aguda y crónica que se sobreexpresa en muchos tumores colorrectales y ha sido identificado como un objetivo potencial para la quimioprevención. Los medicamentos que inhiben selectivamente la COX-2 ofrecen beneficios potenciales asociados con los AINE no selectivos y al mismo tiempo minimizan las toxicidades gastrointestinales causadas por la inhibición de la COX-1. Existen varios ECA y se han probado varios inhibidores de la COX-2 para prevenir la formación de tumores colorrectales. Las dosis altas de celecoxib (400 mg dos veces al día) redujeron la cantidad de pólipos en un 28% en pacientes con poliposis adenomatosa familiar. El ECA también encontró que el uso de inhibidores de la COX-2 puede reducir significativamente la incidencia de adenomas en pacientes con antecedentes de adenomas esporádicos. Sin embargo, la aparición de eventos adversos graves, incluido un aumento significativo de complicaciones cardiovasculares graves, ha generado alarma con respecto a los riesgos/beneficios de ciertos AINE. Después de discutir la seguridad con la FDA, el fabricante retiró el medicamento del mercado y posteriormente retiró la indicación para la quimioprevención del cáncer utilizando otros inhibidores de la COX-2.
Melbin
Estudios epidemiológicos han encontrado que la incidencia de diversos cánceres ha aumentado en pacientes con diabetes tipo 2. Aún no se han determinado los mecanismos biológicos que subyacen a la asociación entre diabetes y riesgo de cáncer. Sin embargo, se está estudiando activamente el impacto de los niveles elevados de insulina en el riesgo de cáncer. La metformina es un derivado de la biguanida que inhibe la gluconeogénesis y la glucogenólisis y aumenta la captación de glucosa sin estimular la secreción de insulina. Un ensayo ECA de fase III realizado por investigadores japoneses aleatorizó a 151 pacientes no diabéticos con antecedentes de polipectomía adenomatosa en dos grupos para recibir 250 mg de metformina al día en comparación con placebo. Después de un año de tratamiento, el grupo tratado con metformina tenía significativamente menos adenomas que el grupo de placebo.
Vitamina D y Calcio
Se ha demostrado que la vitamina D inhibe la angiogénesis y la proliferación celular in vitro y promueve la diferenciación de las células epiteliales y la apoptosis. Los estudios epidemiológicos han encontrado que la deficiencia de vitamina D se asocia con un mayor riesgo de cáncer colorrectal y adenomas colorrectales. En modelos animales, se ha demostrado que una mayor ingesta de calcio reduce el desarrollo de tumores colorrectales, posiblemente al reducir la proliferación epitelial causada por la bilis y los ácidos grasos y/o inhibir la inducción de la enzima promotora de tumores ODC. Los ensayos clínicos en los que la suplementación con calcio aumentó el riesgo de cáncer colorrectal en seres humanos también mostraron una incidencia reducida de adenocarcinoma colorrectal. Dada la posible sinergia entre el calcio y la vitamina D, un ECA reciente investigó el efecto de la vitamina D (1000 UI) y/o calcio (1200 mg) diariamente durante 3 a 5 años. Después de seguir a 2259 sujetos aleatorizados con antecedentes de adenomas colorrectales durante 3 a 5 años, los investigadores no encontraron ninguna disminución significativa en las tasas de recurrencia de adenomas. Las explicaciones de la falta de efecto incluyen un período de tiempo relativamente corto. Sin embargo, un metanálisis de tres ECA controlados con placebo encontró que la suplementación con calcio se asoció con una reducción significativa en la recurrencia del adenoma colorrectal, y este efecto se observó en combinación con aspirina.
Otras vitaminas
En comparación con los efectos preventivos reproducibles del calcio y la vitamina D sobre la formación de tumores colorrectales, hay una falta de apoyo para otras vitaminas (incluidos los antioxidantes como las vitaminas A, C , E y B) datos de beneficio significativo. En estudios de prevención de pólipos, no se demostró que los pacientes asignados al azar a recibir betacaroteno, vitamina E o vitamina C solas o en combinación tuvieran un impacto en el criterio de valoración principal de recurrencia del adenoma, y un metanálisis de estudios de cohortes no encontró ningún antioxidante protector. efectos. En cuanto a la suplementación con ácido fólico, los resultados de un gran ECA no mostraron ningún efecto protector, pero sugirieron un posible aumento del riesgo de adenomas colorrectales.
Ácidos grasos poliinsaturados ω-3
Los ácidos grasos poliinsaturados ω-3 (PUFA), como el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), que se encuentran en el pescado azul, son Implicado en las membranas de fosfolípidos, la señalización celular y el metabolismo de los lípidos. Los beneficios cardiovasculares de los AGPI omega-3 están bien documentados y los estudios epidemiológicos han encontrado una correlación entre una mayor ingesta y un menor riesgo de cáncer colorrectal.
Los estudios in vitro han demostrado que los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 tienen efectos antitumorales al regular la apoptosis, efectos antihumanos y antiinflamatorios y reducir la expresión de COX-2 y la producción de prostaglandina E2. Los estudios en animales muestran que los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 reducen el APC [Min /] [? ] Carga de pólipos intestinales en ratones. Los estudios en humanos en pacientes con poliposis adenomatosa familiar también han demostrado una reducción en la carga de adenomas. El análisis de datos recientes sugiere una asociación entre la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y un riesgo reducido de cáncer colorrectal, particularmente en subtipos de tumores con defectos de reparación de desajustes, lo que sugiere una posible regulación mejorada de la respuesta inmune de las células T al cáncer. Actualmente, se están realizando ECA para examinar los efectos de los AGPI omega-3 sobre los biomarcadores de la mucosa, la incidencia de adenomas y los criterios de valoración de mortalidad por cáncer colorrectal.