Revisar y compartir: Inmunoterapia para el cáncer de pulmón de células pequeñas
La FDA aprueba la quimioterapia combinada con el inhibidor de PD-L1 atezolizumab como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de células pequeñas, y navuzumab y pabolizumab como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de células pequeñas, tratamiento de tercera línea con un solo agente. Desde entonces, los inhibidores de los puntos de control inmunitarios han entrado en la etapa de tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas. Las estrategias de tratamiento que no han cambiado durante décadas finalmente han cambiado.
El cáncer de pulmón de células pequeñas tiene sus propias características y clasificación inmunológica. En primer lugar, el cáncer de pulmón de células pequeñas tiene una alta carga de mutaciones tumorales, lo que se ha demostrado que predice la eficacia de la inmunoterapia. En vista de la sensibilidad del cáncer de pulmón de células pequeñas a la quimioterapia, puede promover la liberación de antígenos inmunes y aumentar las respuestas de las células T. Esta es una de las bases teóricas para combinar inmunoterapia y quimioterapia para el cáncer de pulmón de células pequeñas.
El estudio retrospectivo encontró que cuantas más células T se infiltraran en la muestra antes de la inmunoterapia, mejor sería el efecto del tratamiento. Cuando se descompusieron entre pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas, las células T reguladoras se asociaron con un mejor pronóstico en pacientes que no progresaron. Las células T de memoria CD45 se asocian con una supervivencia más larga en pacientes con metástasis cerebrales. En comparación con los pacientes de SCLC con PN neurogénica, los pacientes de SCLC con síndrome paraneoplásico endocrino (SNP) y los pacientes de SCLC sin síndrome paraneoplásico, los pacientes de SCLC con PNS neurogénicos Los pacientes con cáncer de pulmón celular tienen puntuaciones de interacción PD-1/PD-L1, CD4 y CD4 significativamente mayores. La infiltración de CD8 tiende a aumentar, tasas de infiltración más altas y mejora de la SG. En una amplia gama de pacientes, aquellos con PD-L1 alto tuvieron mejores resultados clínicos. En resumen, la infiltración inmune tumoral en SCLC se asocia con mejores efectos terapéuticos.
Los ensayos clínicos preliminares encontraron que el 80 % de los tumores de SCLC tenían menos del 1 % de tinción de PD-L1. Esto es inconsistente con la alta carga de mutaciones tumorales en SCLC y sugiere que los tumores de SCLC tienen métodos de evasión inmune que son independientes de PD-1/PD-L1. Por lo tanto, necesitamos saber más sobre el microambiente inmunológico del SCLC.
Las células SCLC se pueden dividir en cuatro subtipos moleculares principales. Estos subtipos se pueden obtener mediante secuenciación de ARN:
1. SCLC-A, con altos niveles de expresión del homólogo 1 de achaet-scute (ASCL-1).
2.SCLC-N se caracteriza por niveles elevados del factor de diferenciación neurogénica 1 (NeuroD1).
3.SCLC-Y expresa el activador transcripcional YAP1.
4.SCLC-P, expresión del dominio POU2, factor de transcripción 3 de clase 2 (POU2F3).
Los estudios futuros deberían dilucidar la relación entre estos subtipos de CPCP y las propiedades inmunobiológicas y considerar diseños de ensayos clínicos prospectivos que seleccionen subtipos moleculares específicos.
El ensayo clínico inicial de fase III intentó utilizar ipilimumab (anticuerpo monoclonal CTLA-4) combinado con quimioterapia en comparación con quimioterapia sola, pero los resultados no fueron satisfactorios. Este estudio de 2016 concluyó que la SG, la SSP y la ORR no mejoraron cuando la inmunoterapia se combinó con quimioterapia.
Luego, en 20138, IMPower133 quedó expuesto. IMpower133 es un ensayo internacional de fase III, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo diseñado para evaluar la eficacia de atizumab (nombre comercial: anticuerpo monoclonal Tecentriq PD-L1) agregado a carboplatino y etopósido como tratamiento de primera línea. Este estudio * * * inscribió a 403 pacientes con ES-SCLC recién tratados. El resultado fue que tanto la SG como la SSP mejoraron, pero aún no hubo diferencias en la ORR. Sin embargo, el 18 de marzo de 2019, Roche anunció que la FDA aprobó Tecentriq en combinación con quimioterapia (carboplatino y etopósido) para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón microcítico extenso.
La prueba del Mar Caspio de 2019 fue un paso más allá.
Los pacientes se dividieron aleatoriamente en tres grupos: 1. durvalumab (anticuerpo monoclonal PD-L1) + tremelimumab (anticuerpo monoclonal CTLA-4) + quimioterapia. Después de 4 ciclos de quimioterapia, se continuó con durvalumab treme hasta la progresión;
2.durvalumab? +Quimioterapia, después de 4 ciclos de quimioterapia, continuar usando durvalumab hasta progresión;
3.
En el grupo de durvalumab, los pacientes recibieron hasta 4 ciclos de quimioterapia, mientras que al grupo de quimioterapia se le permitieron hasta 6 ciclos de quimioterapia e irradiación intracraneal profiláctica. En comparación con la quimioterapia sola, durvalumab combinado con quimioterapia puede mejorar significativamente la SG de los pacientes y este beneficio clínico es estadísticamente significativo. En comparación con la SG de la quimioterapia sola (10,3 meses), la SG de la quimioterapia combinada alcanzó los 13,0 meses. No sólo mejora el sistema operativo, sino que la ORR también tiene una ventaja (79,5% frente a 70,3%). Vale la pena señalar que el experimento IMPower133 fue ligeramente diferente del Caspian en que no fue ciego y permitió el uso de cisplatino, pero los datos de supervivencia de los dos experimentos fueron casi idénticos.
Estos resultados indican que la quimioterapia inicial con PD-1 o PD-L1 más ICI es una estrategia de tratamiento exitosa para los pacientes con ES-SCLC. Aproximadamente el 10% de los pacientes con SCLC desarrollarán PNS (síndrome paraneoplásico), y el PNS del sistema nervioso se considera una secuela autoinmune. Dado el potencial de activación automímica, no se observó un aumento significativo en PNS u otros eventos adversos de grado 3 o 4 en pacientes que recibieron IMPER133 o CASPIAN en combinación con quimioterapia. Además, los tipos y la incidencia de otros eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron similares a los de los pacientes con NSCLC tratados con ICI combinados con quimioterapia.
Los resultados de dos ensayos clínicos de terapia de mantenimiento de primera línea fueron insatisfactorios. En un ensayo de fase II de un solo grupo realizado en 2018, se utilizaron fármacos tipo K para el tratamiento de mantenimiento después de la quimioterapia, pero no hubo una mejora significativa en la SSP, la SG y la ORR. Posteriormente, en el ensayo de fase III de tres brazos CheckMate451 en 2019, en comparación con el fármaco O combinado con ipilimumab, el fármaco O solo y placebo para el tratamiento de mantenimiento, la SG y la SSP no mejoraron significativamente, pero en un análisis de subgrupo, 5 semanas después de la quimioterapia. La SG de los pacientes que usaron navuzumab mejoró en un corto período de tiempo, lo que sugiere que la exposición a antígenos tumorales dentro de un corto período de tiempo después de la quimioterapia puede mejorar el efecto de la inmunoterapia.
La NCCN anterior no hizo recomendaciones específicas para el tratamiento de tercera línea o de línea posterior del cáncer de pulmón de células pequeñas, pero recomendó la participación en ensayos clínicos como primera opción. Los datos de investigaciones del mundo real muestran que la tasa de respuesta objetiva (TRO), la duración media de la respuesta (DOR), la mediana de supervivencia general (SG) y la tasa de supervivencia a 1 año de los pacientes con CPCP que reciben diversas terapias de tercera línea son 21,3, respectivamente. %, 2,6 meses y 4,4 meses.
Basándose en los datos de CheckMate 032, la FDA aprobó Nivolumab para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas de tercera línea o post-primera línea. CheckMate 032 es un estudio de fase 1/2, multicéntrico y abierto. Se compararon nivolumab y nivolumab más ipilimumab en el tratamiento del SCLC u otros tumores sólidos avanzados/metastásicos tratados previamente con quimioterapia, independientemente de los niveles de PD-L1. Entre 109 pacientes que recibieron monoterapia con nivolumab de tercera línea o posterior, la TRO fue del 11,9%. La mediana de SLP fue de 65438 ± 0,4 meses y la mediana de SG fue de 5,6 meses.
CheckMate331 es un estudio clínico de Fase III que compara la eficacia de Nivolumab (O) y la quimioterapia de segunda línea en el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas. Para toda la población de pacientes, la mediana de SG para el fármaco frente a la quimioterapia fue de 7,5 meses frente a 8,4 meses, con un HR de 0,86. Este resultado también declaró el fracaso de los fármacos tipo O en el tratamiento de segunda línea del cáncer de pulmón de células pequeñas. TRO: para todo el paciente, el valor de O del fármaco frente a la quimioterapia fue del 13,7 % frente al 16,5 %. La tasa efectiva del tratamiento con fármaco O fue menor que la del grupo de quimioterapia, y el tiempo libre de progresión con el fármaco O fue menor que el del grupo de quimioterapia.
El estudio KEYNOTE-028 y el estudio KEYNOTE-158 han demostrado que la monoterapia con el anticuerpo monoclonal PD-1 Pabolizumab (Keytruda) muestra actividad antitumoral en pacientes con una amplia gama de enfermedades pulmonares microcíticas previamente tratadas. cáncer.
En Keynote028, el paciente recibió 10 mg/kg del fármaco K, cada 2 semanas; en el Keynote 158, el paciente recibió 200 mg del fármaco K, cada 3 semanas. En ambos estudios, ***83 casos fueron elegibles para el análisis de eficacia (keynote 158, n = 64 keynote 028, n = 19 solo incluyó tumores con infiltración inmune de células tumorales y una puntuación positiva combinada (CPS) de EP). -L1 ≥ 1% ) pacientes. Entre 24 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas recurrente, la ORR fue de 33 %, la mediana de SSP fue de 65438 ± 0,9 meses y la mediana de SG fue de 9,7 meses. Los Keynotes -158 incluyeron a 107 pacientes con SCLC recidivante, con una ORR del 18,7 %, una mediana de SSP de 2 meses y una mediana de SG de 9,1 meses.
IFCT-1603 es un ensayo clínico aleatorizado de fase II diseñado para evaluar el papel de atizolumab en el cáncer de pulmón de células pequeñas después de la quimioterapia de primera línea con platino y etopósido. La mediana de supervivencia libre de progresión con atezolumab fue de 65.438 ± 0,4 meses y la mediana de supervivencia libre de progresión con quimioterapia fue de 4,3 meses. No hubo diferencias significativas en la supervivencia general entre los dos grupos. La mediana de supervivencia global fue de 9,5 meses y 8,7 meses respectivamente. La eficacia de la monoterapia con atezolumab en el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas recurrente no es obvia.
En resumen, aunque el tratamiento de tercera línea mediante inmunoterapia tiene ventajas, los ensayos de tratamiento de segunda línea han fracasado. Por lo tanto, la FDA aprueba la monoterapia con ICI, incluidos los medicamentos de Clase O o K, sólo para uso de tercera línea o posterior.
Se cree que este indicador puede ser un biomarcador predictivo de la respuesta a los ICI, tanto en la terapia de primera línea y de mantenimiento, como en el tratamiento de segunda línea o en etapa tardía de pacientes con SCLC. Los pacientes con expresión de PD-L1 ≥1 % o ≥5 % en células tumorales o células inmunitarias no tuvieron una mejora significativa en la SG en comparación con el grupo de quimioterapia + placebo. La expresión de PD-L1 en células inmunes y tumorales también se evaluó en pacientes con ICI recurrente de segunda línea o en etapa tardía. En el grupo de monoterapia CheckMate 032, O, la ORR fue del 38 % en pacientes con PD-L1 ≥1 %, mientras que PD-L1:1 % de los tumores expresaron PD-L1, lo que excluye la posibilidad de evaluar su valor predictivo.
En las notas clave -028, CPS ≥1% es el criterio de inclusión para el tratamiento con fármacos K. La ORR en estos pacientes fue del 33%. Los ensayos que investigan la eficacia de K de un solo fármaco incluyen pacientes con CPS tan bajo como 0% (CPS se evalúa de la misma manera que KEYNOTE-028). Los pacientes se dividieron en dos grupos: CPS≥1% (n = 42) y CPS
El análisis de materiales tumorales de pacientes con tumores sólidos de diferentes tejidos informó que en KEYNOTE-028 los pacientes que recibieron tratamiento con el fármaco K En En el estudio, que incluyó a 8 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas, los marcadores TIL se asociaron con la TRO y la mediana de la SSP. Esta firma TIL se basa en la expresión de ARN de 18 genes. Sin embargo, debido al número limitado de pacientes con SCLC, es difícil sacar conclusiones específicas sobre la utilidad predictiva de este marcador en pacientes con SCLC.
El número de pacientes hasta el momento es muy pequeño y necesita mayor verificación.
En General 032, se utilizaron muestras de sangre compatibles y de tumores preprocesados para evaluar la TMB. Utilizando la secuenciación del exoma completo (WES) para cuantificar TMB,
En IMPower 133, 254 pacientes sin metástasis hepáticas que recibieron quimioterapia más atezolizumab, el beneficio de SG fue estadísticamente significativo (mediana de SG de 16,8 meses y 11,2 meses, respectivamente). ). Al evaluar la eficacia de la quimioterapia más ipilimumab versus quimioterapia sola en ECA de ES-SCLC en estadio III recién diagnosticado, no se encontraron diferencias significativas en la SG con y sin metástasis hepáticas. En chemate 331, se observó nuevamente un subgrupo de 364 pacientes con SCLC recurrente sin metástasis hepáticas. En comparación con la quimioterapia, la SG del grupo del fármaco O mejoró significativamente.
Lista de sitios de inmunoterapia: inhibidores de puntos de control inmunológico (proteína anti-muerte celular programada 1 (PD-1), ligando anti-muerte celular programada 1 (PD-L1), proteína anti-citotóxica de linfocitos T 4 ( CTLA-4), anticuerpos anti-LAG3 y anti-TIM3.
Anticuerpos biespecíficos diseñados (p. ej., contra CD3 + DLL3 o PD-1 más TIM3), terapias de células T (p. ej., CAR-T contra DLL3), vacunas tumorales, agentes antiproliferativos (inhibidores de AKT) y terapias de reparación de daños en el ADN (ADP-ribosa). inhibidores de la polimerasa (PARP), inhibidores de ATR e inhibidores de WE1). Participador biespecífico de células T; DC, receptor de células T;
TMB muestra cierto valor como predictor de la velocidad de reacción y la SG. Las diferencias entre los materiales analíticos (tumor y sangre) y las técnicas analíticas (WES y pruebas genéticas dirigidas) son fundamentales, por lo que la TMB sigue siendo un predictor potencial para estudios adicionales;
El desafío en SCLC sigue siendo obtener suficiente tejido para el análisis de material tumoral sólido. Actualmente, otros biomarcadores predictivos potenciales, como la expresión de PD-L1 en el estroma tumoral, marcadores de CTC y TIL, solo se han evaluado en un pequeño subconjunto de pacientes, lo que excluye la posibilidad de sacar conclusiones confiables sobre su valor predictivo. sexo. Asimismo, la presencia de metástasis hepáticas debe interpretarse cuidadosamente al guiar el uso de ICI, ya que la validez de este predictor solo se ha evaluado en análisis de subgrupos. La combinación de múltiples parámetros como PD-L1 + carga de mutación tumoral + otros factores inciertos puede proporcionar la mejor estrategia de tratamiento.
A pesar del progreso en la inmunoterapia para pacientes con SCLC, aún queda un trabajo de investigación considerable para identificar estrategias de tratamiento óptimas y biomarcadores predictivos, y desarrollar estrategias de tratamiento efectivas para pacientes con progresión de la enfermedad con ICI.