Tumores y mutaciones
Mutación somática (mutación somática): causada por factores ambientales, se produce en una sola célula, no se puede heredar y sólo afecta a los tejidos derivados de las células mutadas.
Adquisición de oncogenes:
Después de adquirir mutaciones de células somáticas, muchas no causan cáncer directamente. Entonces, ¿cómo obtener oncogenes reales? Las mutaciones somáticas adquiridas se pueden dividir en dos tipos: mutaciones del conductor y mutaciones del pasajero (conductor y pasajero). La forma de resolver este problema es la "mutación del gen conductor", que consiste en encontrar esos genes conductores.
Clasificación de las variaciones genéticas:
1. Pérdida de inserción corta (indel): un Indel pequeño con inserción o pérdida inferior a 50 pb.
2. Variaciones del número de copias (CNV): amplificación o eliminación de fragmentos. Causada por reordenamiento del genoma, longitud superior a 1k. La tasa de mutación del CNV es alta, entre 100 y 10 000 veces mayor que la de las mutaciones puntuales del ADN.
3. Variaciones estructurales (VS): inserciones, eliminaciones, inversiones, translocaciones de fragmentos grandes, etc. A nivel del genoma, las translocaciones incluyen la migración intracromosómica y la migración intercromosómica.
4. Mutación de un solo nucleótido (mutación puntual): Se puede dividir en SNP (polimorfismo de un solo nucleótido) y SNV (mutación de un solo nucleótido). Los SNV pueden ocurrir con frecuencia en algunos puntos críticos, pero raramente en otros. Por ejemplo, la mutación BRAF V600E ocurre en el 40% de todos los melanomas, mientras que la mutación BRAF L597S ocurre en todos los melanomas
Evolución clonal del tumor
Suponiendo que los tumores se originan a partir de una sola célula, entonces el tumor se considera un clon, y si se producen otros tipos de mutaciones, se formará un nuevo clon/subclon. Al identificar clones de tumores, calcularemos un indicador central, CCF (fracción de células tumorales), que se refiere a la proporción de células que contienen un determinado SNV entre las células tumorales. CCF y ltLos tumores compuestos por 1 célula se denominan subclon. Como se muestra en la figura siguiente, supongamos que hay tres células, dos de las cuales son células cancerosas (WGD) y una es una célula normal. En la imagen de la izquierda, dos células cancerosas rojas tienen la misma mutación en el mismo sitio, por lo que CCF=1, solo hay un clon a la derecha, solo hay una célula con una mutación en un sitio determinado, su CCF; =0,5, hay dos clones/clon de subtipo.
Genes impulsores de tumores
Puede provocar el inicio, la progresión, la metástasis y la resistencia al tratamiento del cáncer y otros genes importantes relacionados con el desarrollo del cáncer. En la actualidad, se han descubierto algunos genes impulsores relacionados en varios cánceres, como EGFR, gen de fusión ALK, KRAS, HER2, etc. Y los cánceres se pueden reclasificar según los genes impulsores. Los tumores adquieren ventajas selectivas a través de mutaciones impulsoras en genes implicados en algunas vías clave que regulan la identidad celular, la supervivencia y la estabilidad del genoma. Sin embargo, puede haber algunos genes pasajeros mutados que no proporcionen más ventajas a la célula, exponiendo el tumor a la vigilancia inmunológica del cuerpo.
Heterogeneidad tumoral
La heterogeneidad tumoral se refiere a cambios en la biología molecular o genes de las células hijas durante el proceso de crecimiento del tumor, lo que cambia la tasa de crecimiento y la capacidad de invasión del tumor. , la sensibilidad a los medicamentos y el pronóstico son diferentes.
La heterogeneidad está causada principalmente por dos factores principales: la genética (o epigenética); y la selección evolutiva de clones tumorales.
¿Evolución clonal del tumor
? La siguiente figura refleja la progresión de los tumores desde su aparición hasta su heterogeneidad. A partir de una célula somática normal, debido a la influencia de diversos entornos internos y externos, se producirán varios tipos de mutaciones (como SNA, CNA, puntos azules, etc.) en la célula. Algunas mutaciones se reparan mediante los propios mecanismos de reparación del cuerpo, mientras que otras se acumulan con el tiempo. Hasta cierto punto de la vida, se produce el llamado evento de mutación conductora (punto rojo en el extremo izquierdo) y luego se forman las células progenitoras del tumor, lo que puede denominarse formación de un clon tumoral. Las células tumorales continúan proliferando, acumulando mutaciones no conductoras y de otro tipo en el proceso. Cada vez que se generan una o varias nuevas mutaciones conductoras, el clon tumoral evolucionará gradualmente hacia un nuevo clon/subclon. Las células tumorales de diferentes colores en la imagen siguiente representan diferentes clones/subclones. La heterogeneidad del tumor se revela gradualmente, acompañada de cambios dinámicos. A medida que las células tumorales proliferan y se desarrollan, las proporciones de diferentes clones en el número total de células tumorales cambiarán dinámicamente y los clones que sean más adecuados para el microambiente tumoral formarán una población de células clonales dominante.
Por ejemplo, después del tratamiento (radioterapia, quimioterapia, medicamentos dirigidos), los clones de células cancerosas que son sensibles al tratamiento morirán rápidamente en un corto período de tiempo, mientras que los clones resistentes a los medicamentos (radioterapia, quimioterapia, etc.) sobrevivirán y luego gradualmente. proliferar y convertirse en nuevos cánceres dominantes. Además, las células cancerosas pueden diseminarse y metastatizarse a través de la sangre, la linfa, los nervios y otros canales para formar metástasis. Debido a que el microambiente de las metástasis es diferente del del foco primario, las células cancerosas que forman las metástasis se adaptan al nuevo entorno y son significativamente diferentes de las células cancerosas del foco primario. Este proceso también va acompañado de la evolución de clones tumorales.
Metástasis tumoral
1. La invasión local y la metástasis de tumores primarios afectan a los tejidos circundantes, especialmente a las células estromales.
2. Las células tumorales desprendidas ingresan al sistema circulatorio a través de la infiltración;
3. Las células tumorales que ingresan al sistema circulatorio deben sobrevivir en un ambiente fluido; 4. Las células tumorales del sistema circulatorio migran fuera del sistema circulatorio mediante extravasación;
5. Las células tumorales ingresan a tejidos metastásicos distantes para formar pequeños clones metastásicos y luego proliferan para formar metástasis visibles.