¿Una de las características del envejecimiento celular es la pérdida de pigmento...?

1. Definición de envejecimiento El envejecimiento, también conocido como senilidad, generalmente se refiere al fenómeno irreversible en el que maduración biológica, deterioro funcional, disminución de la estabilidad del ambiente interno, degeneración de los componentes estructurales centrales y tendencia a la muerte a medida que aumenta la edad. El envejecimiento y la muerte son fenómenos básicos de la vida. El proceso de envejecimiento ocurre en diferentes niveles en el mundo biológico, como el nivel general, el nivel grupal, el nivel individual, el nivel celular y el nivel molecular. La vida debe renovarse constantemente y las razas deben seguir multiplicándose. Este proceso se lleva a cabo en la contradicción entre la vida y la muerte. La muerte es inevitable, al menos a nivel celular. El envejecimiento es una ley universal en el mundo biológico. Como unidad básica de los organismos biológicos, las células renacen, envejecen y mueren constantemente. El envejecimiento es un proceso cuya duración es la vida útil de las células, que varía según el tipo de tejido y también se ve afectada por las condiciones ambientales. Todas las células en movimiento superior tienen un número máximo de divisiones y las células morirán una vez que se dividan. El número máximo de divisiones celulares en varios animales es diferente. El número máximo de divisiones celulares en humanos es de 50 a 60 veces. En términos generales, el número máximo de divisiones celulares es proporcional a la esperanza de vida media de un animal. Cuando las células envejecen se producirán una serie de cambios como pérdida de agua, acumulación de lipofuscina, reducción de la actividad enzimática, ralentización de la tasa metabólica, etc. Actualmente existen muchas hipótesis sobre el envejecimiento celular, incluidos factores genéticos, daño celular y envejecimiento de macromoléculas biológicas, pero ninguna de ellas puede resolver satisfactoriamente el problema.

A través del estudio de la senescencia celular, podemos comprender algunas de las leyes del envejecimiento, lo cual es de gran importancia para comprender el envejecimiento y, en última instancia, encontrar formas de retrasarlo. La senescencia celular no es sólo un problema biológico importante, sino también un problema social importante. Con el desarrollo de la ciencia, el proceso de envejecimiento continúa esclareciéndose y la esperanza de vida promedio de los seres humanos seguirá ampliándose. Sin embargo, también habrá problemas correspondientes con el envejecimiento de la sociedad, así como con la creciente incidencia de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, cáncer, artritis y otras enfermedades geriátricas. Por lo tanto, el estudio del envejecimiento es un tema importante en las futuras investigaciones en ciencias de la vida. 2. Características del envejecimiento celular (1) Cambios morfológicos Los cambios morfológicos de las células envejecidas se caracterizan principalmente por la contracción celular, el aumento de la permeabilidad y fragilidad de la membrana, la invaginación de la membrana nuclear, la reducción del número de orgánulos, especialmente mitocondrias, y la lipofuscina intracelular y otras anomalías. La deposición de material conduce a apoptosis o necrosis. En general, varias estructuras de las células senescentes están degeneradas (Tabla 1). El núcleo celular está agrandado, teñido de oscuro, la cromatina está condensada, hay cuerpos de inclusión en el núcleo, condensación, fragmentación, acumulación de pigmento citoplasmático en la membrana nuclear disuelta, vacuolación de mitocondrias, número reducido, aumento de tamaño, mutación del ADNmt o fragmentación del aparato de Golgi. Se pierde la escisión, el glucógeno del cuerpo de inclusión desaparece, aumenta la viscosidad de la membrana plasmática donde se acumula la grasa y disminuye la fluidez (Tabla 1) (2) Cambios a nivel molecular Las células envejecidas sufrirán daños en componentes celulares como lípidos, proteínas , y el ADN, y su capacidad metabólica se verá reducida, principalmente en los siguientes aspectos: ADN: se inhibe la replicación y transcripción, pero algunos genes se activarán anormalmente, pérdida de ADN telomérico, deleción específica del ADN mitocondrial, oxidación, rotura, deleción del ADN, reticulación, se reduce el grado de base. ARN: el contenido de ARNm y ARNt disminuye. Proteína: a medida que disminuye el contenido, las proteínas intracelulares sufren reacciones de modificación como glicosilación, carbamilación y desaminación, lo que resulta en una disminución de la estabilidad, antigenicidad y digestibilidad de las proteínas. Los radicales libres destruyen, entrecruzan y dañan los péptidos proteicos. . Los aminoácidos varían de izquierda a derecha. Molécula de enzima: el centro activo se oxida y se pierden iones metálicos como Ca2, Zn2, Mg2 y Fe2, lo que cambia la estructura secundaria, la solubilidad y el punto isoeléctrico de la molécula de enzima. El efecto general es la inactivación de la enzima. Lípidos: los ácidos grasos insaturados se oxidan, lo que provoca entrecruzamiento entre los lípidos o lipoproteínas de la membrana, lo que reduce la fluidez de la membrana. En tercer lugar, las proteínas p53 y pRB de la vía de la senescencia son dos supresores de tumores clave y desempeñan un papel decisivo en la inducción de la senescencia. Por lo general, las dos vías de señalización del envejecimiento de las que hablamos son la vía de señalización pRB y la vía de señalización p53. La vía de senescencia en las células humanas aparece como dos vías paralelas (a diferencia de una en ratones), lo que dificultaría que las células eviten el proceso de senescencia y, por lo tanto, inhibirían el desarrollo de tumores. Sin embargo, esta suposición ha sido cuestionada por algunos experimentos en los últimos años.

Por ejemplo, los fibroblastos de pulmón humano pueden evitar el proceso de envejecimiento inactivando p53 o mediante tecnología de recombinación homóloga somática, que es un poco como la vía de envejecimiento de una sola línea en ratones (Wei et al., 2003); p53 o p53 pueden inactivarse mediante recombinación homóloga. La inactivación de p21 es suficiente para evitar el proceso de envejecimiento, lo que sugiere la identidad de p21 como un vínculo entre p53 y PRB (Brown et al., 1997a). Con respecto al papel de las proteínas p53 y PRB, existe una opinión generalmente aceptada de que la vía p53 media el proceso de envejecimiento causado por la función anormal de los telómeros y la vía P16/pRB media el proceso de envejecimiento causado por la expresión de oncogenes, la fragmentación de la cromatina y varios; destaca el proceso de envejecimiento causado por la estimulación (Wright y Shay, 2002; Collins y Sedivi, 2003; Ben-Porat y Weinberg, 2004). Sin embargo, aún no se han encontrado las moléculas características de estas dos vías, y esto La importancia de. Las dos vías son diferentes en diferentes tipos de células y tejidos, por lo que la comprensión de las vías del envejecimiento está en un proceso de profundización continua. Echemos un vistazo breve a las dos vías: (1) La proteína p53 en la vía p53 puede activar moléculas posteriores, como p 21cip 1/waf 1 (Kulju y Lehman, 1995), u otras moléculas proteicas pueden activar pRB para lograr el proceso de envejecimiento (ratones pequeños); además, en humanos, la senescencia puede activarse independientemente de la PRB; La inactivación de p53 conduce a una reversión completa del proceso de senescencia en algunas células senescentes replicativas (Girl y Wynford-Thomas, 1998). De manera similar, la inactivación de p21 (el objetivo de activación transcripcional del inhibidor del ciclo celular p53) permite a las células evitar la senescencia replicativa dependiente de los telómeros y entrar en un estado de crisis (Brown et al., 1997b). La activación de p53 se logra mediante la fosforilación (ATM/ATR, moléculas de proteína Chk1/Chk2) y la activación de p19 (ARF) (inhibición de Mdm2). P53 es un regulador clave de las respuestas celulares al daño del ADN, incluida la senescencia (Wahl y Carr, 2001). En las células humanas, la pérdida de p53 retrasa o bloquea la senescencia replicativa (Itahana et al., 2001). La expresión del oncogén RAS se consigue a través de ROS, que es necesario para promover la mitosis y la senescencia celular. La sobreexpresión de RAS puede conducir a una respuesta de senescencia a través de una respuesta de daño dependiente de p53 (es decir, la generación de grandes cantidades de ROS que dañan el ADN). Al mismo tiempo, RAS también puede inducir la expresión del activador pRB p16 (Ferbeyre et al., 2000; Pearson et al., 2000; Serrano et al., 1997). Ambas proteínas pueden obstaculizar la proliferación de posibles células tumorales. En resumen, en algunas células, la inducción de la senescencia causada por daño en el ADN, anomalías de los telómeros y la expresión de ciertos oncogenes conduce a la senescencia celular a través de la vía p53, que juega un papel necesario y suficiente. (p53 en la vía pRB es muy eficaz para revertir la supresión del envejecimiento en algunas células, pero esto no es sorprendente (Bisseuer et al., 2003c Herbig et al., 2004b Sakamoto et al., 1993). Algunas células responden a p53 knockdown Estas células a menudo expresan el inhibidor del ciclo celular p16 en mayor o menor medida. Los estudios en ratones han demostrado que p16 bloquea el desarrollo de neoplasias malignas espontáneas (Sharpless et al., 2001 inhibe la reversión de la senescencia causada por la inactivación de p53). es necesario para el proceso de senescencia dirigido por RAS (Biceuer et al., 2003b; Benanti y Galloway, 2004a; Brookes et al., 2004. Se logra mediante estimulación por estrés, como la sobreexpresión del oncogén RAS o un cultivo relativamente difícil). ambiente (Lowe y Sherr, 2003); puede ser activado por moléculas de proteína p21 o p16ink4a. P16 es un regulador positivo de pRB y también puede transmitir sus propias vías de señalización como supresores de tumores (Sherr y McCormick, 2002).

Vale la pena mencionar que p21 es un inhibidor más común que p16 para inhibir las quinasas dependientes del ciclo celular, lo que puede reducir el grado de fosforilación y promover la activación de pRB. En los fibroblastos humanos, si se inactiva p53 y se expresa p21, el proceso de proliferación celular puede continuar. Pero si se expresa p16, el proceso de proliferación se detiene. Además, en los fibroblastos humanos, p21 y p16 suelen expresarse como uno u otro y rara vez como ambos (Herbig et al., 2004a). La proteína PRB muestra su actividad en un estado hipofosforilado durante el envejecimiento e inhibe la expresión de genes diana al unirse a miembros de la familia de proteínas E2F (Narita et al., 2003). Curiosamente, una vez que se inicia la vía pRB (particularmente cuando se inicia por p16), incluso la inactivación de p53, el silenciamiento de p16 o la inactivación de pRB no pueden revertir el proceso de envejecimiento (Biseul et al., 2003a). Se cree que este proceso es que después de que pRB forma cromatina represiva en los genes diana de factores de transcripción u otros conjuntos de genes, el proceso de mantenimiento de la heterocromatina no requiere la participación de p16 o pRB. Se sabe poco sobre el papel de la vía PRB en la inducción de la expresión genética relacionada con la senescencia. Debido a que pRB/E2F no regula directamente genes que se expresan altamente en células senescentes, sino que controla indirectamente estos genes (como factores inhibidores silenciadores, etc.), existen algunas diferencias en la forma en que envejecen las células en ratones y humanos. Anteriormente, se pensaba que el proceso de senescencia replicativo o dependiente de los telómeros de las células de ratón se realizaba principalmente a través de p53 (Harvey et al., 1993; Smogorzewska y de Lange, 2002b). Sin embargo, más tarde se descubrió que esta respuesta de senescencia del ratón. Las células humanas pueden ser causadas por la toxicidad del oxígeno (artificial), sin embargo, las células humanas responden relativamente levemente a la toxicidad del oxígeno (Smogorzewska y de Lange, 2002a Parrinello et al., 2003). Además de esta diferencia, las células de ratón también pueden revertir el estado senescente. inducido por pRB (Sage et al., 2003b), pero no está claro si las células humanas también pueden adaptarse a altas concentraciones de p16. Al mismo tiempo, en las células humanas, p16 parece tener un concepto de "grado" en cantidad. Si se excede este nivel, las células humanas se volverán más sensibles a la senescencia inducida por RAS y las células ya no proliferarán (Benanti y Galloway, 2004bSage et al., 2003a). Buen ciudadano: La esperanza de vida de los malos vecinos no es fija. Nueva comprensión de los científicos sobre el proceso de envejecimiento (foto) Los científicos chinos han resuelto inicialmente el misterio del envejecimiento de las células humanas. Seleccionado por académicos de la Academia de Ciencias de China como uno de los diez principales referentes de noticias sobre progreso científico y tecnológico de China en 2002.