Transformación oncológica
Terapia molecular dirigida para el cáncer
Chen Ruobai, Huang Jinglun, Zheng Anli
Departamento de Oncología, Hospital Universitario Nacional de Taiwán
Primero, Prólogo
El rápido progreso de la oncología clínica comenzó en la década de 1960. En la década de 1970, la enfermedad de Hodgkin era difícil de controlar.
(La enfermedad de Hodgkin, EH) y el cáncer de células germinales se curaron con éxito mediante quimioterapia y luego se desarrollaron uno tras otro.
Actualmente, muchos cánceres son quimiosensibles y la progresión de los cánceres metastásicos se puede controlar con quimioterapia.
En las últimas cuatro décadas, con avances en biología molecular y avances en diversas herramientas de investigación, las personas pueden tener una comprensión más profunda del cáncer.
Avances biológicos y clínicos. Por otro lado, se han lanzado uno tras otro medicamentos de quimioterapia y se han llevado a cabo muchos ensayos clínicos rigurosos y a gran escala. En muchos lugares, los cánceres invasivos graves, como el cáncer de mama y el cáncer colorrectal, pueden tratarse mediante cirugía integrada. , radioterapia y quimioterapia para mejorar.
Cáncer de huesos y cáncer de ovario, etc. La supervivencia en pacientes con cáncer metastásico también se ha atribuido a la quimioterapia combinada.
Y seguir mejorando.
Desde finales de los años 90 hasta principios de los 2000, el número de nuevos fármacos disponibles para los oncólogos aumentó en comparación con los 30 años anteriores.
Muchos, como paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecán, oxaliplatino y pemetrexed;
Por tanto, el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el cáncer de pulmón, se han logrado grandes avances en el tratamiento. de cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de páncreas y otros cánceres.
Cáncer de vejiga, cáncer colorrectal y mesotelioma pleural maligno, etc. Por otro lado, a pesar de tantos fármacos de quimioterapia de nueva generación, muchos ensayos clínicos a gran escala han señalado que las tasas generales de supervivencia del cáncer no han mejorado con el uso de más fármacos de quimioterapia.
Por el contrario, la toxicidad ha aumentado y el problema de la resistencia a los medicamentos aún persiste (1, 2).
Para mejorar aún más la eficacia del tratamiento y desarrollar tratamientos con baja toxicidad, la comunidad científica y las empresas farmacéuticas utilizan la biología molecular del cáncer.
Comprensión profunda y búsqueda de nuevas dianas farmacológicas. Estos posibles objetivos farmacológicos incluyen propiedades especiales de las células cancerosas.
Antígenos, receptores especiales de factores de crecimiento, factores relacionados con la angiogénesis tumoral, diversas moléculas en las vías especiales de transmisión de información de las células cancerosas,
así como reguladores del ciclo celular y la apoptosis en las células cancerosas. moléculas. La mayoría de estos importantes objetivos moleculares se sobreexpresan en las células cancerosas debido a mutaciones genéticas e incluso infecciones virales durante la formación del tumor, lo que afecta aún más la supervivencia, la proliferación y la invasión local del tumor.
Y metástasis a distancia. El desarrollo de nuevos fármacos para modular estos importantes objetivos tiene el potencial de mejorar la quimioterapia sin aumentar su toxicidad.
Altos logros en el tratamiento del cáncer (3). Este es el concepto de terapia molecularmente dirigida contra el cáncer.
Una diana molecular ideal debe tener las siguientes características: (1) La gran mayoría de las células cancerosas tienen esta diana y tienen una gran cantidad de manifestaciones, (2) Está relacionada con el cáncer.
La patogénesis de la enfermedad está relacionada con (3) la función de supervivencia de las células cancerosas, y (4) sus funciones son innecesarias o menos necesarias para las células normales.
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Los resultados muestran que (5) esta diana molecular tiene una pequeña variabilidad o una baja tasa de mutación en los tumores, (6) no se elimina ni se secreta fácilmente de la superficie celular ( 2).
Desde finales de los años 90 han surgido nuevos fármacos para terapia dirigida, y muchos de ellos cuentan con métodos terapéuticos sorprendentes.
Este capítulo presenta brevemente la terapia molecular dirigida en oncología clínica y el contenido se divide aproximadamente en dos partes.
Anticuerpos, dianas relacionadas con receptores del factor de crecimiento epidérmico, dianas relacionadas con angiogénesis y dianas relacionadas con vías de transmisión de información.
2. Anticuerpos monoclonales (anticuerpos monoclonales)
Para facilitar la explicación, se utilizan anticuerpos monoclonales relacionados con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (como cetuximab y anticuerpos triclonales).
Los anticuerpos monoclonales relacionados con la angiogénesis (como el bevacizumab) se analizarán en las siguientes secciones. Aquí se presentan
Anticuerpos monoclonales para leucemia y linfoma.
1. Base teórica
Los anticuerpos monoclonales son inmunoglobulinas producidas mediante tecnología de transferencia de genes y pueden dividirse en dominios de unión a antígeno (dominios Fab).
Después de unirse a antígenos específicos de las células cancerosas, pueden existir tres vías.
El mecanismo tiene un efecto tóxico sobre las células cancerosas: (1) Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (citotoxicidad dependiente de anticuerpos): las células asesinas naturales con receptores Fc o células T tóxicas se activan a través de la región Fc para producir células cancerosas. .
Toxicidad. La variabilidad de los receptores Fc en los fagocitos afectará la capacidad de unión (afinidad de unión) del receptor a la región Fc de los anticuerpos monoclonales en diversos grados, afectando la eficacia de los anticuerpos individuales e incluso provocando resistencia a los medicamentos. (2) El tipo dependiente del complemento está bien.
Citotoxicidad dependiente del complemento: La región FC activa el complemento para formar un complejo de ataque a la membrana.
(3) Inhibe la señalización intracelular relacionada con los receptores de superficie.
Entrega: después de que el anticuerpo monoclonal se une al receptor objetivo en la superficie de la célula cancerosa, el receptor ingresará a la célula, reduciendo el receptor y los factores de crecimiento extracelular.
La unión puede afectar vías especiales de transmisión de información y provocar apoptosis celular (Figura 1).
El antígeno diana ideal se expresa sólo en células tumorales o sólo en órganos inanimados distintos de las células cancerosas.
Por lo tanto, los anticuerpos monoclonales no causarán mucho daño a las células normales. El antígeno diana tiene una alta tasa de expresión en las células tumorales y no es propenso a mutar.
La destrucción de los antígenos diana externos afectará a las importantes funciones fisiológicas y a la supervivencia de las células cancerosas. El antígeno diana ideal no se elimina ni se secreta desde las células tumorales para evitar que el anticuerpo monoclonal sea neutralizado por estos antígenos eliminados en la circulación antes de agregarse a las células cancerosas. Cuando se une el antígeno objetivo del anticuerpo monoclonal, es mejor que el antígeno en sí no experimente una serie de cambios de ajuste estructural, para garantizar el mejor efecto anticancerígeno.
Efecto.
Los anticuerpos monoclonales se pueden preparar a partir de (1) inmunoglobulinas (anticuerpos de ratón, nombre del fármaco momab), todas ellas derivadas de ratones.
Fin), (2) anticuerpo compuesto mitad ratón, mitad humano (el nombre del medicamento termina en ximab), (3)
Anticuerpo humanizado del cuerpo humano (el nombre del medicamento termina en zumab) . Los anticuerpos monoclonales de ratón están fácilmente disponibles.
Los anticuerpos humanos anti-ratón (anticuerpos humanos anti-ratón,
HAMA) provocan reacciones inmunes adversas (como fiebre, escalofríos) durante la infusión y reducen el número de cepas individuales.
Eficacia de los anticuerpos.
Existen algunos métodos para aumentar el efecto terapéutico de los anticuerpos monoclonales, como: (1) radioinmunoensayo-
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conjugado), que tienen los anticuerpos clonales. el efecto de la radioterapia después de adherirse a las células tumorales. (2) Adjunto con citotoxinas o medicamentos de quimioterapia.
Inmunotoxina o inmunoconjugado químico. (3) Agregue citoquinas (como IL-2) para mejorar el complemento.
Y toxicidad fagocítica. (4) Anticuerpos biespecíficos, dos regiones de unión a antígeno de anticuerpos monoclonales.
Una es para el antígeno diana de las células cancerosas y la otra región de unión al antígeno es para antígenos específicos en los fagocitos para mejorar su citotoxicidad (como el CD19 biespecífico/un extremo del CD3 se dirige al CD19 en las células B, y el otro extremo es tóxico.
El CD3 en las células T tóxicas hace que los linfomas de células B CD19 sean más susceptibles a la destrucción por las células T tóxicas (Figura 2). citotoxicidad dependiente; ADCC)
La inmunoglobulina es una inmunoglobulina, y la horquilla es la región Fab, que se utiliza para unirse al antígeno específico de las células que se van a envenenar.
El otro extremo recto, la región Fc, puede unirse a los receptores Fc de las células asesinas naturales y de los macrófagos.
Deja que estos fagocitos envenenen las células diana (5).
2. Aplicación clínica del linfoma maligno y la leucemia.
Rituximab (Rituxan)
Rituximab es un anticuerpo monoclonal que ataca al CD20 porque el CD20 está presente en la mayoría de los (90) linfocitos B de las células tumorales.
Por tanto, es natural desarrollar anticuerpos monoclonales contra CD20 para tratar los linfomas malignos de células B.
Rituximab se utilizó por primera vez en el linfoma no Hodgkin (LNH) folicular o B de bajo grado.
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Los pacientes que desarrollan o son resistentes a la quimioterapia reciben una infusión semanal de 375 mg/m2 durante cuatro semanas. La tasa de respuesta general fue de 48 y se sintieron completamente aliviados.
La tasa de incidencia es 6, con 30 a 40 pacientes que experimentan fiebre y escalofríos causados por la infusión de anticuerpos, pero cuanto más tarde es el tratamiento, es menos probable que esto suceda.
(7). La Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) aprobó su tratamiento para la recaída o la resistencia a la quimioterapia el 26 de junio de 1997 065438.
Linfoma no Hodgkin (LNH) folicular o B de bajo grado. Porque también está presente en los linfocitos B normales.
El uso de CD20 y rituximab reducirá el número de células B, lo que provocará una disminución de la función inmune humoral y la vulnerabilidad a las infecciones.
El tratamiento de primera línea sólo se utiliza en pacientes con linfoma folicular en estadio alto pero bien celular y asintomático, y
sin embargo, tiene buenos resultados si el paciente tiene un lactato más alto; deshidrogenasa (LDH), su respuesta al tratamiento es pobre (8). Rituximab también se utiliza en combinación con quimioterapia para aumentar la eficacia, normalmente en pacientes con síntomas y estadio avanzado. Además, también se utiliza en quimioterapia
Rituximab también se puede utilizar como terapia de mantenimiento después del tratamiento o tras la remisión con rituximab más quimioterapia.
Mantener la remisión.
Figura 2. Diagrama de efecto del anticuerpo biespecífico (CD19/CD3 biespecífico).
Este anticuerpo biespecífico tiene dos regiones Fab, una de las cuales se une a CD19 en el linfoma de células B y la otra se une a la virulencia.
El CD3 de las células T permite que las células T tóxicas destruyan las células del linfoma de forma más directa (6).
La prescripción para el tratamiento combinado de rituximab y chop (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) se llama R-CHOP y está disponible. Es adecuada para tratar folículos con grado B bajo o estadio alto y síntomas altos. .
Linfoma no Hodgkin (LNH). picar * * *Administre 6 ciclos de tratamiento y administre rituximab una vez el día antes de cada ciclo de tratamiento.
Rituximab se administró dos veces antes del primer ciclo de tratamiento y nuevamente después de todo el tratamiento. Además, se dio tiempo adicional entre el segundo, tercer, cuarto y quinto ciclo de rituximab, que se administró 12 veces. En estudios importantes recientes, para los pacientes que recibieron tratamiento, la tasa de respuesta fue de hasta el 100%, la tasa de respuesta completa fue del 87% y la respuesta se mantuvo.
El ciclo medio es de 83,5 meses. En cuanto a las translocaciones comunes de los cromosomas 14 y 18 en el linfoma folicular, también existe una proporción elevada.
Los pacientes desaparecen después de alcanzar la remisión completa, la llamada remisión molecular (9). R-COP (sin
Doxorrubicina (menos tóxica) se puede utilizar para tratar pacientes de edad avanzada o pacientes con mala condición física, y también tiene buena eficacia (10).
Además, Rituximab combinado con fludarabina o noramtronaona también tiene reacciones adversas extremadamente altas en el tratamiento del LNH B de bajo grado
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La tasa efectiva y el efecto de mantenimiento del tratamiento son altos (11). Sin embargo, el linfoma folicular es un tumor muy difícil de curar, incluso si la enfermedad se controla durante 7 años, para que el paciente finalmente pueda curarse requiere una observación más prolongada. p>R-chop, R-COP y R-FND (rituximab, fludarabino y dexametasona) ya están en el mercado
Tratamiento de primera línea del linfoma no Hodgkin (LNH) folicular o B de bajo grado. )
Tratamiento (12).
CHOP se considera un tratamiento eficaz para el linfoma no Hodgkin difuso de células grandes (DLBC) u otros linfomas de alto grado porque tiene muchos buenos efectos curativos, mejores que otros lugares.
Esta receta es menos tóxica (13). Al iniciar el tratamiento con rituximab, éste se utiliza en combinación con CHOP de primera línea para el tratamiento del DLBC.
El ensayo clínico alemán GELA fase III asignó aleatoriamente a pacientes con DLBC mayores de 60 años.
Los dos grupos utilizaron R-CHOP y CHOP respectivamente. Los resultados mostraron que las tasas de remisión completa del grupo R-CHOP y del grupo CHOP fueron 76 y 76 respectivamente.
El grupo Chop fue 63, logrando una diferencia estadísticamente significativa; las tasas de supervivencia general de los pacientes en el grupo de alto riesgo y el grupo de bajo riesgo fueron ambos R-CHOP.
El grupo B es mejor. Además, se descubrió que si el paciente es Bcl-2 positivo, el uso de R-CHOP (14) será más útil. En cuanto a R-CHOP, no se ha demostrado que
chop sea mejor que CHOP solo en pacientes menores de 60 años.
No fue hasta 2004 que se realizaron ensayos clínicos de fase III, utilizándose R-CHOP y CHOP en pacientes de bajo riesgo menores de 60 años.
Los resultados después del tratamiento mostraron que la tasa de supervivencia general del grupo R-CHOP fue de 95 y la del CHOP fue de 85, lo que fue estadísticamente significativo.
La diferencia es (15). Pero sólo la mitad de los pacientes tenían ganglios linfáticos grandes y los pacientes con enfermedad más grave no fueron inscritos ni seguidos.
El ciclo no es lo suficientemente largo y la eficacia real requiere observaciones más largas y más ensayos clínicos para verificar.
Rituximab también se utiliza para tratar a pacientes con linfoma que han recibido trasplantes de células madre. Si los pacientes recibían un autotrasplante de células madre, los pacientes que recibieron rituximab dentro de los tres meses posteriores a la implantación tuvieron una tasa de supervivencia general más alta que aquellos que no lo habían usado o que lo habían usado tres meses antes.
Entre los pacientes, 16 es mayor.
En el linfoma de células del manto de mal pronóstico, el rituximab solo es menos eficaz.
Actualmente, los ensayos clínicos se están centrando en rituximab más alternar hiperCVAD (ciclofosfamida,
vincristina, doxorrubicina, dexametasona) y quimioterapia con metotrexato, acetaminofén/citarabina o secarlo usted mismo.
El trasplante de células como terapia de mantenimiento (17).
CD20 también se expresa en las células cancerosas de la sangre en la leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL), pero aún no ha sido tratada.
El CD20 es más común en las células cancerosas de la sangre. La dosis de rituximab para LLC-B es de 375 mg/m2 por semana.
Después de cuatro semanas, la tasa de respuesta general para los pacientes no tratados fue del 60-90%, y la tasa de remisión completa fue de casi el 20%.
En cuanto a los pacientes que recaen o son resistentes a la quimioterapia, la tasa efectiva es de 10-40, y pocos pacientes logran la remisión completa.
La razón del mal efecto no es sólo la baja tasa de expresión de CD20 en este grupo de pacientes, sino también, en casos más graves, la proliferación excesiva de células de los ganglios linfáticos
en el circulación, lo que lleva a rituximab La vida media de los anticuerpos monoclonales en la sangre se acorta; estas células de CLL absorberán CD20 y lo secretarán en la sangre, lo que resulta en una reducción en la proporción de rituximab vinculado a CD20; en la superficie de las células de CLL. Aumentar
La tasa de respuesta al rituximab en pacientes no tratados es comparable a la de los fármacos de quimioterapia como la fludarabina y la ciclofosfamida.
Usar juntos (18).
Debido a que CD20 casi siempre se expresa en células cancerosas en la macroglobulinemia de Waldenstrom (WM),
El rituximab también se puede utilizar para tratar la WM. Los resultados preliminares de los ensayos clínicos muestran que la tasa efectiva es de aproximadamente el 30 al 40%. La cladribina y la ciclofosfamida tuvieron una tasa de respuesta general de 94 cuando se usaron en combinación con medicamentos de quimioterapia en pacientes no tratados.
La tasa de respuesta completa fue de 18 (19).
Ibritumomab de itrio-90 (Zevalin) y tositumomab de yodo-131 (bexar)
Linfoma no Hodgkin (LNH) folicular o b de bajo grado en Muy bien tolerado, con enfermedad solo localizada .
Se eliminan fácilmente con la radioterapia, por lo que recientemente se han convertido en estos complejos que combinan radioisótopos y anticuerpos monoclonales anti-CD20.
Tratamiento del linfoma. Los isótopos radiactivos más los anticuerpos monoclonales pueden liberar alfa en el sitio del tumor.
Rayos beta y rayos gamma. Los rayos gamma tienen baja energía y se utilizan principalmente para obtener imágenes con radioisótopos para confirmar la ubicación de los tumores.
Los rayos beta tienen una energía moderada pero cubren un amplio rango y también pueden causar toxicidad en las células normales y se usan principalmente para las más grandes. tumores ;
Los rayos alfa tienen la energía más fuerte, pero su cobertura es estrecha. Generalmente se utiliza para extirpar pequeños tumores residuales sin dañar el tejido normal.
Los dos isótopos radiactivos más utilizados son el iridio-90 (Y-90) y el yodo-131 (I-131). Los dos nuevos anticuerpos son Y-90.
Ibrutinumab y tositumomab I-131. Se prefieren los Y-90 porque están más concentrados en tumores que el I-131.
Tiene una vida media corta, no libera rayos gamma y tiene baja toxicidad. Además, la I-131 variará de un paciente a otro.
A la misma velocidad de desyodación, los componentes de anticuerpos eficaces también se metabolizarán durante el proceso de desyodación y el yodo descompuesto se depositará en la glándula tiroides.
Mucosa gástrica, vías urinarias, etc. , por lo que el tositumomab I-131 necesita calcular la posible dosis de exposición sistémica.
El método de administración de este anticuerpo monoclonal radioisótopo es relativamente complicado. Tomando como ejemplo el tratamiento con tositumomab I-131, se divide en pasos de determinación de dosis y pasos de tratamiento. Se administra el primer día del paso de dosificación.
El anticuerpo monoclonal sin isótopo radiactivo marcado está diseñado para eliminar los linfocitos B CD20 positivos en la circulación periférica, lo que favorece que
el isótopo radiactivo pueda penetrar suavemente el tumor sin interferencias. El sitio funciona y ese día se da la etiqueta del radioisótopo.
Recuerde que los anticuerpos monoclonales se desarrollan en el sitio del tumor, generalmente 5 mCi (miliCi) de tositumomab I-131. El mismo día y más tarde.
* * *Se deben realizar tres exploraciones en un plazo de siete días para determinar la ubicación del tumor y calcular la dosis de exposición sistémica. El octavo día después del inicio del procedimiento de medición.
Para el paso del tratamiento, se administrará nuevamente tositumomab sin marcar para agregar CD20 al exterior del tumor.
Las dosis terapéuticas del anticuerpo marcado pueden luego viajar hasta el centro del tumor. Para que funcionara, se administró una dosis de exposición sistémica de 0,75 Gy.
(Gy)I-131 tositumomab como tratamiento estándar.
Los ensayos clínicos de fase I de ibrutinumab Y-90 y tositumomab I-131 mostraron que las reacciones adversas generales fueron aproximadamente 70.
La tasa efectiva y la tasa de remisión completa son del 30%. Sin embargo, debido a que el tositumomab I-131 es un anticuerpo derivado de ratones puros, es propenso a HAMA.
Producirá reacciones adversas durante la infusión y reducirá la eficacia. Cuando se utiliza este tipo de anticuerpo que contiene isótopos radiactivos, se debe tener en cuenta lo siguiente:
Los linfocitos periféricos son inferiores a 5000/L para evitar desperdiciar demasiados anticuerpos de sangre periférica; la proporción de linfoma que invade la médula ósea es; menor que el del linfoma.
25, para no aumentar la mielosupresión; además, el ibrutinumab Y-90 puede acumularse fácilmente en el derrame pleural o la ascitis del paciente.
Provoca supresión de la médula ósea; I-131 Los usuarios de tositumomab deben tener un tracto urinario limpio para facilitar la excreción de I-131, I-131.
Tositumomab puede causar hipotiroidismo o leucemia secundaria, cáncer gástrico y cáncer del tracto urinario causado por la exposición a la radiación.
Cáncer, etc. (20).
Pacientes con linfoma de bajo grado y linfoma transformado refractarios a la quimioterapia.
En el ensayo clínico de fase 3, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos de tratamiento: Y-90 ibruximab y rituximab.
La tasa de respuesta general y la tasa de respuesta completa de los pacientes tratados con ibrutinumab fueron mayores y la diferencia fue estadísticamente significativa, pero
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La tasa de supervivencia de entre los dos grupos no hubo diferencias significativas en las tasas (21). La FDA lo aprobó el 6 de febrero de 2002 para su uso en recaída o quimioterapia.
Los pacientes con BNHL de bajo grado o folicular o transformada resistente a los medicamentos también pueden ser candidatos para el tratamiento con rituximab.
El tositumomab I-131 también fue aprobado por la FDA el 27 de junio de 2003, con las mismas indicaciones.
Según estudios recientes, tositumomab I-131 está indicado para el tratamiento de pacientes de bajo grado que reciben rituximab.
Los pacientes con LNH B convertido pueden alcanzar una tasa de respuesta general del 65 % y una tasa de remisión completa del 38 %.
60 no respondieron al rituximab previo, lo que demuestra la excelente eficacia del tositumomab I-131.
Se descubrió que tositumomab I-131 es eficaz en pacientes con buenos tipos de células (grado 1-2) y tumores de menos de 7 cm.
Además, el efecto del tositumomab I-131 no se relacionó con la respuesta del paciente al rituximab previo. En términos de efectos secundarios, el 50% de los pacientes tuvieron supresión grave pero de corta duración de la médula ósea, y dos pacientes desarrollaron posteriormente síndrome mielodisplásico (síndrome mielodisplásico), MDS)(22).
En otro ensayo clínico reciente, se encontró que el tositumomab I-131 era de tipo celular de fase I y II.
Y la tasa efectiva total de tratamiento inicial para el linfoma folicular en estadios tres o superiores es del 95%, con una tasa de remisión completa.
75. Cuanto menor sea la invasión de la médula ósea o cuanto más pequeño sea el tumor, mejor será la eficacia; por otro lado, cuanto más alto sea el estadio o más grave sea la invasión de la médula ósea, más probabilidades hay de que las personas recaigan; . Los resultados del análisis multivariado mostraron que sólo el grado de invasión de la médula ósea fue estadísticamente significativo. En general, la tasa libre de recaídas a cinco años fue de 59; entre los pacientes con remisión completa, la tasa libre de recaídas a cinco años fue de 77. Entre los pacientes con remisión completa, a 20 se les diagnosticaron translocaciones de los cromosomas 14 y 18 antes del tratamiento, 16 de las cuales desaparecieron después de medio año de tratamiento.
;80 de estos pacientes en remisión clínica completa y remisión molecular no tuvieron recurrencia después de cinco años.
Para el tratamiento inicial de pacientes con linfoma de bajo grado en estadio alto, el I-131tositumomab es una estrategia razonable (23).
Gemtuzumab omelotarg (Mylotarg)
Gemtuzumab omelotarg (GO) está compuesto por un anticuerpo monoclonal anti-CD33 y caliqueamicina.
La expresión de CD33 en la leucemia mieloide aguda
La clasificación estadounidense y británica se encontró en células M1-M4, pero no se encontró CD33 en células madre normales de médula ósea.
GO es un anticuerpo monoclonal ideal para el tratamiento de la LMA CD33 positiva. Después de que GO se une a CD33 en la superficie celular, se une a CD33.
CD33 entra en las células internalizadas juntas para producir efectos tóxicos.
Las personas mayores con LMA tienen más probabilidades de sufrir otras enfermedades sistémicas y tienen poca tolerancia a la quimioterapia.
La tasa efectiva no es ideal y es fácil recaer, por lo que el efecto general del tratamiento es muy pobre. El propósito de utilizar GO para tratar la AML en personas de edad avanzada es utilizar la especificidad y la baja toxicidad de los anticuerpos monoclonales para mejorar el efecto terapéutico.
El análisis de los resultados de tres ensayos clínicos multiinstitucionales mostró que la primera recaída se produjo después de la remisión con quimioterapia, a una edad promedio de 61 años.
Dos dosis de 9 mg/m2 tomadas con dos semanas de diferencia pueden proporcionar alivio en pacientes mayores de 30 años. Las toxicidades comunes incluyen: Infusión.
GO provoca fiebre, escalofríos, aumento de la función hepática y enfermedad venooclusiva (EVO).
El 7 de mayo de 2000, la FDA aprobó GO para la primera recaída de LMA CD33 positiva en mayores de 60 años.
Pacientes o pacientes que no son aptos para recibir quimioterapia (24). GO también se puede utilizar en combinación con quimioterapia en pacientes con leucemia mieloide aguda menores de 60 años.
La tasa de remisión inicial es fuerte (inducción) o de consolidación post-remisión, pero si se combina con quimioterapia, se debe reducir la dosis.
Tan solo 3-6 mg/m2 para reducir la probabilidad de anomalías de la función hepática y EVO (25).
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Alemtuzumab (Campath-1H)
El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD52 que se utiliza para tratar la leucemia de células crónicas CD52 positivas.
(Leucemia linfocítica crónica, CLL). Generalmente se utiliza como inyección intravenosa de 30 mg tres veces por semana.
El paciente puede tolerar la reacción a la infusión y puede ser tratado durante 12 semanas. Cabe señalar que alemtuzumab inhibe tanto B como B.
t, lo que conduce a una disminución de la inmunidad celular, lo que requiere el uso simultáneo de medicamentos preventivos para prevenir las infecciones por el virus del herpes y Pneumocystis jiroveci.
Por otro lado, los pacientes con LLC que no han recibido quimioterapia tienen una tasa de eficacia de hasta el 90 % y una tasa de remisión completa de aproximadamente el 20 %. Si se utiliza en pacientes que han recibido quimioterapia, la tasa efectiva general está entre el 33% y el 70%, mientras que la tasa de respuesta completa es inferior al 10%.
En T-CLL, la tasa de respuesta general es de 50 a 70 y la tasa de respuesta completa es de 40 a 60.
El 7 de mayo, se aprobó alemtuzumab para pacientes con LLC refractarios a la quimioterapia.
El alemtuzumab se combina con fludarabina para tratar a los pacientes con LLC, pero la combinación de ambos es grave.
Incluso existen informes de infección por citomegalovirus. También hay informes de pequeños ensayos clínicos que utilizan alemtuzumab.
El tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) positiva para CD52 puede lograr el objetivo.
Efecto alivio completo (26).
Además, alemtuzumab también se utiliza para tratar muchas enfermedades hematológicas malignas CD52 positivas, como el linfoma T epidérmico.
(Linfoma cutáneo de células T, CTCL) (27) ヽLeucemia de células T en adultos relacionada con el virus de la leucemia de células T humana tipo 1 (virus de la leucemia de células T humana-1, HTLV-1) o linfoma (linfoma de células T adultas/leucemia), linfoma de células T periférico, MW (19), linfoma T hepatoesplénico.
(28) Antes de que los pacientes con LNH-T reciban un autotrasplante de células madre, se puede utilizar alemtuzumab para eliminar la linfa residual en la médula ósea.
Tumor (29).
Fármacos aún en desarrollo
Anticuerpos monoclonales anti-CD22
El CD22 generalmente se expresa en linfocitos B maduros, incluida la leucemia de células pilosas y la LLC-B.
Todas las células cancerosas de la sangre son células de tipo B. Epratuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD22 para uso en folículos.
La tasa de respuesta general para el linfoma es de 18 y para el DLBC es de 10. Sin embargo, con respecto a la aplicación clínica de la ecografía b en la LLC, hay muy pocos datos e incluso informes esporádicos muestran malos resultados. BL-22 es un anticuerpo monoclonal anti-CD22 más el virus Pseudomonas aeruginosa.
Este fármaco, que puede inducir directamente la apoptosis celular, se utilizó por primera vez en la leucemia celular y ahora se está probando para tratar la LLC-B (18).
Anticuerpo monoclonal anti-HLA-DR
Apolizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra HLA-DR de células B, diseñado originalmente para tratar enfermedades de bajo grado y .
Linfoma no Hodgkin folicular B y LNH B. Sin embargo, en el primer y segundo ensayo clínico para LLC y linfoma de bajo grado, los resultados no fueron los esperados (18).
cAC-10-vcMMAE
La mayoría de las células del linfoma de Hodgkin muestran CD30 y CAC-10 es un anticuerpo monoclonal anti-CD30.
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VcMMAE es un fármaco de quimioterapia auristatina E que inhibe los microtúbulos y dificulta la división de las células.
En experimentos con ratones, cAC-10-vcMMAE (un complejo de anticuerpo monoclonal y quimioterapia) se utilizó inicialmente para tratar tumores CD30 positivos.
La eficacia del paso (30).
Anticuerpo monoclonal antirreceptor de ferritina
Las células de linfoma/leucemia aguda de células T adultas tienen muchos receptores de transferrina.
Receptor), A24 es un anticuerpo monoclonal que ataca a este receptor, impidiendo que el hierro entre en las células cancerosas de la sangre, provocando la apoptosis celular.
(31).
Anticuerpos biespecíficos (anticuerpos biespecíficos)
HRS-3/A9: Se dirige a CD30 en las células de la enfermedad de Hodgkin y a CD16 en las células asesinas naturales. SHR-1: para CD19 en células NHL y CD3 en células T tóxicas 251/22: para CD33 en células AML.
Estos anticuerpos biespecíficos aún se encuentran en la Fase I o II de ensayos clínicos (32).
3. Aplicación clínica de los tumores sólidos.
Edrecolomab
Se trata de un anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína glicosilada 17-1A de la superficie de las células cancerosas. 17-1A se expresa con mayor frecuencia en el cáncer colorrectal.
Entre las células cancerosas también se destacan los cánceres de mama, pulmón y próstata. Se utilizan en pacientes con cáncer colorrectal en estadio III después de la cirugía.
500 mg, luego 100 mg una vez al mes durante 4 veces consecutivas como terapia adyuvante postoperatoria, la tasa de supervivencia global es mayor.
A los pacientes solo se les realizó tratamiento quirúrgico, pero un ensayo clínico aleatorizado de fase III demostró que el efecto no era tan bueno como el de la quimioterapia adyuvante postoperatoria (33).
Oregovoma
Este es el tercer y cuarto tipo de anticuerpo monoclonal anti-CA-125 (antígeno canceroso) exclusivo del cáncer de ovario.
Se puede utilizar en pacientes en estadio I después de la cirugía y la quimioterapia adyuvante. Se puede utilizar como tratamiento de consolidación y tiene un efecto curativo definitivo.
Queda por confirmarlo mediante más ensayos clínicos (33).
Otros
Y-90 anti-CEA (antígeno carcinoembrionario): para el carcinoma de células epidérmicas, en primer y segundo ensayo clínico.
G250: anticuerpo monoclonal anticáncer de riñón. Anti-PSA (antígeno prostático específico): Trata el cáncer de próstata.
Anti-GD2/3 (gangliósido; gelatina): utilizado para tratar el melanoma (33). Además, anticuerpos monoclonales anti-VEGF.
Para los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, consulte la introducción del receptor del factor de crecimiento epidérmico y la angiogénesis más adelante.
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3. Terapia molecular dirigida relacionada con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (terapia dirigida molecular relacionada con el receptor del factor de crecimiento epidérmico)
1. La importancia del receptor del factor de crecimiento epidérmico en las células cancerosas
Hay cuatro tipos de receptores del factor de crecimiento epidérmico: (1) ErbB-1 (también conocido como EGFR (2) ErbB-2 (); también conocido como HER-2/Neu);
(3)erb b-3 (4)ErbB-4; Todos estos receptores, excepto ErbB-3, tienen efectos estimulantes de la tirosina.
La tirosina quinasa (TK), cuando la TK se une al ATP, fosforila la tirosina en el receptor intracelular y luego
activa las vías de señalización posteriores para estimular el crecimiento celular.
El factor de crecimiento epidérmico (EGF) es un factor promotor del crecimiento que se une a los tejidos que tienen receptores del factor de crecimiento epidérmico.
Muchas funciones fisiológicas están reguladas por el gobierno. Las células cancerosas pueden crecer demasiado debido a la sobreexpresión de receptores o factores de crecimiento no regulados.
Proceso cancerígeno. Muchos tumores tienen receptores del factor de crecimiento epidérmico, incluidos los de pulmón, mama, estómago, colorrectal y cabeza.
Cáncer de cuello uterino, etc. Se sugiere que muchos tumores pueden exhibir un exceso de receptor del factor de crecimiento epidérmico y estar asociados con un mal pronóstico.
La vía de transducción de los receptores del factor de crecimiento de la piel juega un papel importante en la carcinogénesis y la progresión del cáncer.
Además del EGF, se utilizan el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-alfa),
el factor de crecimiento insulínico-1 (IGF-1) y el factor de crecimiento de fibroblastos básico (alcalino
El factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF) también puede unirse al receptor del factor de crecimiento epidérmico, pero no se ha encontrado que ningún factor de crecimiento se una a ErB-2. Posteriormente, el receptor se dimeriza, formando un homodímero (dos receptores idénticos) o. un heterodímero (dos receptores diferentes).
Los tres heterodímeros más comunes son ERBB-2/ERBB-3, ERBB-2/ERBB-4 y ERBB-1/ERBB-4.
ErbB-2/ErbB-3 son los heterodímeros más potentes que promueven el crecimiento y la transformación celular si Erbb-3 forma homodímeros dentro de la célula. In vivo, las tirosina quinasas no tienen ningún papel fisiológico.
Los receptores del factor de crecimiento epidérmico posdiploide activan los dominios de tirosina quinasa intracelular de cada uno, activando aún más las diferencias posteriores p>Vías de transmisión de información, como: (1) Vía PI3K/AKT (esta vía dificulta que las células experimenten apoptosis). ); (2) vía Ras/
Raf/MEK/MAPK; (3) vía estadística si la transmisión de información de las vías anteriores está fuera de control, provocará un crecimiento celular excesivo e inhibirá la apoptosis celular. , aumentan la angiogénesis y aumentan la invasión tumoral y la metástasis.
Actualmente se conocen factores de crecimiento epidérmicos. El receptor pierde la regulación normal en muchas situaciones, como (1) EGF y TGF-
. cuando hay demasiado alfa, IGF-1 y bFGF; (2) sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico en las células; (3) el subreceptor del factor de crecimiento epidérmico genera mutaciones genéticas para mejorar su capacidad de unirse a factores de crecimiento; (4) Autodiploidía sin agregar factores de crecimiento
Química, fosforilación y activación de vías posteriores; (5) Mayor número de promotores o inhibidores en las células, lo que lleva a desequilibrios regulatorios. Las condiciones anteriores permiten que las células crezcan sin inhibiciones a lo largo de la vía EGFR y también harán que el tumor se mueva hacia la quimioterapia y la radioterapia no son efectivas, por lo que el receptor del factor de crecimiento epidérmico y sus vías de transmisión de información posteriores son importantes. métodos terapéuticos
Dianas terapéuticas Conviene desarrollar una terapia farmacológica (34)
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2. Aplicación clínica
Trastuzumab (Herceptin)
25-30 pacientes con cáncer de mama que son HER-2/Neu positivo tienen mal pronóstico y son resistentes a la terapia hormonal.
Su sobreexpresión se debe a la amplificación del gen, y cuanto más fuerte. la expresión. Cuanto mejor.