La farmacología y toxicología de Risperdal

1． Efectos farmacológicos La risperidona es un antagonista monoaminérgico selectivo con alta afinidad por los receptores 5HT2, los receptores D2, los receptores α1 y α2 y los receptores H1. También tiene efectos antagónicos sobre otros receptores, pero es más débil. Tiene afinidad baja a moderada por 5HT1C, 5HT1D y 5HT1A, afinidad débil por los receptores D1 y σ sensibles al haloperidol, y ninguna afinidad por los receptores M o los receptores β1 y β2. Al igual que otros fármacos utilizados para tratar la esquizofrenia, el mecanismo por el cual la risperidona trata la esquizofrenia no está claro. Se cree que su efecto terapéutico es el resultado de un efecto antagonista combinado sobre los receptores D2 y los receptores 5HT2. El antagonismo de receptores distintos de D2 y 5HT2 puede estar relacionado con otros efectos de la risperidona. 2． Estudios toxicológicos sobre toxicidad genética: prueba de mutación inversa de Ames, prueba de aberración de linfocitos de ratón, prueba de reparación de ADN de células de hígado de rata in vitro, prueba de micronúcleos in vivo de ratón, prueba de letalidad recesiva relacionada con el sexo de Drosophila, linfocitos humanos o células de hámster chino Ninguna de las aberraciones cromosómicas Las pruebas encontraron que la risperidona era potencialmente mutagénica. Toxicidad reproductiva: En el estudio de toxicidad reproductiva en ratas Wistar, risperidona de 0,16 a 5 mg/kg (calculada como mg/m2[/sup], es de 0,16 a 4,9 veces la dosis humana máxima recomendada. La dosis humana máxima recomendada La dosis es de 10 mg/día, ver sección de uso y dosificación) para reducir el número de apareamientos pero no afecta la fertilidad. Este efecto se produjo sólo en ratas hembras y no se observaron efectos sobre el comportamiento de apareamiento en estudios generales de toxicidad reproductiva en los que sólo se trataron ratas macho con el fármaco. En estudios subcrónicos en perros Beagle, la motilidad y concentración de los espermatozoides disminuyeron cuando la dosis de risperidona fue de 0,31 a 5 mg/kg (1,0 a 16,2 veces la dosis humana máxima recomendada en mg/m2), una dosis Disminución relacionada con los niveles séricos de testosterona con la misma dosis. Después de la abstinencia del fármaco, los niveles séricos de testosterona y los parámetros del esperma pueden recuperarse parcialmente, pero permanecen en niveles bajos. No se observaron dosis sin efecto en ratas o perros. Las dosis de risperidona en ratas SD y Wistar y conejos Nueva Zelanda fueron de 0,63 a 10 mg/kg y de 0,31 a 5 mg/kg (calculadas en mg/m2, respectivamente, que son las dosis máximas recomendadas). para humanos. Estudios sobre los efectos teratogénicos de 0,6 a 6 veces y de 0,4 a 6 veces). No se observó ningún aumento en la incidencia de malformaciones en comparación con el grupo de control. Cuando la dosis es de 0,16~5 mg/kg (calculada en mg/m[sup]2[/sup], que es 0,16~4,9 veces la dosis máxima recomendada en humanos respectivamente), la muerte de las crías en los primeros 4 días de lactancia en ratas aumenta. Se desconoce si estas muertes se deben a efectos directos sobre los fetos o crías, o a efectos sobre la madre. No se observó ninguna dosis sin efecto que indujera un aumento de la mortalidad de las crías en ratas. En un estudio de toxicidad reproductiva perinatal, las muertes fetales en crías de rata aumentaron a 2,5 mg/kg (2,4 veces la dosis humana máxima recomendada en mg/m2). En un estudio de cría cruzada de ratas. Los efectos tóxicos sobre los fetos o las crías se manifiestan como una disminución del número de crías vivas al nacer, un aumento del número de crías muertas y una disminución del peso de las crías al nacer en relación con la dosis administrada a la madre. Además, hubo un aumento en la mortalidad de las crías en el primer día de vida asociado con la dosis materna, independientemente de si las crías fueron criadas cruzadas o no. La risperidona puede alterar el comportamiento materno, con una reducción del aumento de peso y la supervivencia (en los días 1 a 4 de la lactancia) de las crías producidas por animales de control pero criadas por madres que recibieron la dosis. Todos estos efectos se observaron en el grupo de dosis de 5 mg/kg (4,9 veces la dosis humana máxima recomendada en mg/m2). La risperidona puede transportarse a través de la placenta hasta las crías de rata. Carcinogenicidad: A ratones y ratas se les administró risperidona 0,63, 2,5 y 10 mg/kg (en mg/kg, respectivamente, 3,8, 15 y 60 veces la dosis máxima recomendada en humanos) mezclando alimento con ratones. sup], son 0,3, 1,2 y 4,9 veces la dosis humana máxima recomendada respectivamente. En ratas, son 0,6, 2,4 y 9,8 veces la dosis humana máxima recomendada en mg/m[sup]2[/sup]. , los plazos de administración son de 18 meses y 25 meses respectivamente. La dosis máxima tolerada no se alcanzó en ratones macho. Los resultados mostraron aumentos estadísticamente significativos en los adenomas hipofisarios, los adenomas pancreáticos endocrinos y los adenocarcinomas de mama. Los fármacos antipsicóticos producen elevaciones crónicas de los niveles de prolactina en roedores.

Los niveles de prolactina no se midieron en los estudios de carcinogenicidad de risperidona, pero los resultados de los estudios de toxicidad subcrónica mostraron que los niveles de prolactina estaban elevados en ratones y ratas con las mismas dosis de risperidona que en los estudios de carcinogenicidad. Se ha encontrado en roedores una mayor incidencia de tumores de glándula mamaria, hipófisis y páncreas durante la administración a largo plazo de otros antipsicóticos y se cree que está mediada por la prolactina. No está clara la relevancia del desarrollo de tumores endocrinos mediados por prolactina en roedores para los riesgos en humanos.