Interacciones metabólicas en el microambiente tumoral

El cáncer tiene una alta morbilidad y mortalidad en todo el mundo y ha amenazado gravemente la salud humana. La razón por la cual el cáncer es dañino y difícil de vencer se debe a todas las características de sus propias células tumorales malignas, a saber, autosuficiencia de señales de crecimiento, insensibilidad a las señales de crecimiento, resistencia a la muerte celular, capacidad de replicación ilimitada, angiogénesis continua, infiltración de tejido. y metástasis, y evitación de la inmunidad Destruye, promueve la inflamación tumoral, la energía celular anormal, la inestabilidad genómica y las mutaciones. Entre ellas, las anomalías energéticas han recibido cada vez más atención y se han convertido en un nuevo objetivo para el tratamiento de tumores.

En las células normales, la glucosa se mantiene en equilibrio. En condiciones hipóxicas, la glucosa se convierte en piruvato y luego en lactato. Cuando los niveles de oxígeno son normales, el piruvato ingresa al ciclo del TCA. Una característica común de las células tumorales es un aumento progresivo en la captación de glucosa y la acumulación de lactato incluso en condiciones normóxicas. Al utilizar la glucólisis como principal fuente del metabolismo energético, se puede obtener una mayor capacidad para descomponer el azúcar, convirtiendo la glucosa en ácido láctico para producir ATP. Este fenómeno se llama efecto Warburg.

El efecto Warburg representa un cambio en el patrón de utilización de la glucosa de las células tumorales desde la fosforilación oxidativa hasta la glucólisis y ahora se considera una característica importante de los tumores. Este cambio en el metabolismo energético está regulado por factores complejos, incluido el estrés microambiental del tumor y los cambios genéticos. La mejora de la glucólisis en las células tumorales se debe principalmente a la mayor expresión o actividad de enzimas clave en la glucólisis. En los últimos años, se están explorando tratamientos dirigidos a tumores mediante la inhibición de la actividad de enzimas clave en la vía de la glucólisis tumoral. Los estudios han demostrado que la inhibición de la vía de la glucólisis tumoral puede inhibir eficazmente la proliferación de células tumorales e incluso matarlas. Las enzimas clave de la glucólisis, como la hexoquinasa 2 (HK2), la fosfofructocinasa (PFK) y la piruvato quinasa de tipo M2 (PKM2), se han convertido en marcadores tumorales. Su expresión y actividad pueden afectar la glucólisis tumoral, afectando así la proliferación tumoral.

La razón por la cual HK2 se expresa altamente en tumores aún no está clara, pero el fenómeno de que muchos tumores son particularmente dependientes de HK2 sugiere que cuando se usan inhibidores selectivos de HK2 en células tumorales, es difícil para el células tumorales para reexpresar otras isoformas para escapar de la inhibición. La lonidamina es un inhibidor selectivo de HK2 desarrollado por la empresa italiana Angelini y actualmente se utiliza para tratar el cáncer de pulmón, el cáncer de próstata, el cáncer de mama y el cáncer de cuello uterino.

PFKFB3 es una isoforma de PFK2 que se expresa en muchos cánceres y tiene poca actividad fosfatasa. Su actividad quinasa se ve afectada por reguladores que controlan el metabolismo del cáncer, como la proteína quinasa activada por RAS y AMP. Se ha informado que los inhibidores de moléculas pequeñas de PFKFB3 pueden inhibir el crecimiento de células cancerosas mutantes RAS. Los experimentos con animales también encontraron que los compuestos que inhiben PFKFB3 pueden reducir los niveles de F-2,6-BP y ralentizar el crecimiento de los tumores trasplantados. Por lo tanto, el desarrollo de fármacos oncológicos dirigidos a esta enzima ha recibido cada vez más atención.

La PK es otra enzima glicolítica selectiva de isoformas y todas las células tumorales expresan PKM2. PKM2 puede promover la glucólisis aeróbica y también se descubrió que PKM2 se expresa de manera muy selectiva durante el crecimiento de tumores trasplantados en ratones. Se descubrió que algunos ligandos peptídicos pueden inhibir selectivamente PKM2 y promover la producción de piruvato quinasa de baja actividad, lo que provoca estrés energético y muerte de células tumorales cultivadas. TT-232 (CAP-232) es un inhibidor dirigido a PKM2 desarrollado por Thallion Pharmaceuticals y se espera que se utilice en el tratamiento de diversos tumores sólidos.

En comparación con las células normales, las células tumorales tienen un metabolismo energético anormal, que es un proceso complejo. Aunque se han realizado muchas investigaciones sobre el proceso del metabolismo de la glucosa, todavía quedan muchas preguntas por resolver. Además, la actividad de las enzimas glicolíticas puede cambiar debido a la influencia del microambiente tumoral, y la inhibición de un único objetivo puede no ser suficiente para inhibir la proliferación tumoral e incluso puede causar resistencia a los medicamentos. Merecen especial atención las terapias combinadas dirigidas a las enzimas poliglicolíticas.

La glucólisis está tan relacionada con los tumores que debemos entenderlo.