Introducción a la enfermedad hepática inducida por fármacos
2 Referencia inglesa para fármacos lesión hepática inducida, DILI [Pautas básicas nacionales para el uso clínico de medicamentos: edición de 2012. Productos químicos y biológicos]
3 Descripción general La enfermedad hepática inducida por fármacos o lesión hepática inducida por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés) es una de las enfermedades hepáticas clínicas comunes [1]. Para abreviar, se llama hígado medicinal. Se refiere al daño hepático causado por fármacos y/o sus metabolitos. La lesión hepática inducida por fármacos se divide en dos tipos: previsible e imprevista [1]. El daño hepático predecible inducido por fármacos es causado principalmente por la toxicidad directa de los fármacos, tiene cierta regularidad y, a menudo, es predecible. La toxicidad es proporcional a la dosis. El período de latencia desde la exposición al fármaco hasta la lesión hepática suele ser corto y el diagnóstico es relativamente fácil [1]. Sin embargo, la mayor parte del daño hepático inducido por fármacos es impredecible. Este tipo de daño hepático inducido por fármacos depende de la dosis, es impredecible, tiene un período de incubación incierto y es difícil de diagnosticar [1].
La enfermedad hepática inducida por fármacos puede ocurrir en personas sanas sin antecedentes de enfermedad hepática o en pacientes con enfermedades graves pasadas, se producen diferentes grados de daño hepático después del uso de ciertos fármacos, lo que se denomina enfermedad hepática inducida por fármacos. Actualmente, existen al menos 600 tipos de fármacos que pueden causar enfermedad hepática inducida por fármacos, y sus manifestaciones son las mismas que las de diversas enfermedades hepáticas humanas, como necrosis de hepatocitos, colestasis, depósito intracelular de gotitas de lípidos, hepatitis crónica, cirrosis, etc.
4 Clasificación clínica de la enfermedad hepática inducida por fármacos y fármacos relacionados [1]
Clasificación
Ejemplos de fármacos relacionados
Fármaco agudo Enfermedad hepática inducida
Lesión aguda de las células hepáticas
Halotano, paracetamol, tetraciclina, etc.
Lesión colestásica aguda
Esteroides anabólicos, anticonceptivos esteroides, cloranfenicol, éster de eritromicina.
Lesión colestásica mixta de las células hepáticas
Isoniazida, ciclofluoperazina
Lesión hepática subaguda inducida por fármacos
Xincofen, isopropilhidrazina, metildopa, etc. .
Enfermedad hepática crónica inducida por fármacos
Daño parenquimatoso hepático crónico
Hepatitis crónica
Furanonas, metildopa, tetraciclina, halotano, sulfonamidas, paracetamol, aspirina, isoniazida, etc.
Esteatosis
Valproato de sodio
Deposición de fosfolípidos
Amiodarona, éter de dietilestilbestrol
Fibrosis hepática y cirrosis
Metotrexato
Colestasis crónica
Colestasis intrahepática
Organoarsénico y clorpromazina
Esclerosis de las vías biliares
5-fluorodesoxiuridina, formalina
Enfermedad vascular
Trombosis de la vena hepática
Anticonceptivos esteroides
Enfermedad venooclusiva
Alcaloides de pirrolidina, carbamato de etilo, etc.
Enfermedad hepática purpúrica
Esteroides anabólicos, anticonceptivos esteroides.
Hipertensión portal no cirrótica
Fármacos de quimioterapia, inmunosupresores, arsénico inorgánico
Tumores
Anticonceptivos esteroides
5 Patogenia de la enfermedad hepática inducida por fármacos Los fármacos se metabolizan en el hígado y una serie de enzimas metabolizadoras de fármacos (denominadas citocromo P450, monooxigenasa, citocromo c reductasa) y coenzima ⅱ (NADPH reducido) en el citoplasma se oxidan, reducen o hidrólisis para formar los metabolitos intermedios correspondientes (reacción de primera fase), y luego se combinan con ácido glucurónico u otros aminoácidos (reacción de segunda fase, es decir, fármacos), y finalmente los metabolitos con un peso molecular superior a 200 se excretan de los intestinos a través del sistema biliar. , el resto lo secretan los riñones.
El mecanismo del daño hepático causado por las drogas puede ser: ① Los efectos tóxicos directos de las drogas y sus metabolitos intermedios en el hígado son predecibles ② El cuerpo es alérgico a las drogas o metabolitos intermedios producidos por reacciones específicas; . Es la respuesta inmune producida por el cuerpo a fármacos y metabolitos o al complejo de fármacos y metabolitos combinados con macromoléculas en el hígado. Este hígado medicinal es difícil de alcanzar.
La patogénesis de la enfermedad hepática inducida por fármacos puede deberse al cambio de las propiedades físicas (viscosidad) y químicas (colesterol/fosfolipidización) de la membrana celular del hígado, inhibiendo la K y Na ATPasa en la membrana celular, y interfiriendo con el proceso de absorción de las células del hígado. Destruye la función citoesquelética, forma complejos insolubles en la bilis, etc., lo que conduce directamente al daño hepático. , también puede destruir selectivamente componentes celulares, unirse a moléculas clave, interferir con vías metabólicas o procesos estructurales especiales y causar daño indirecto.
6 Los cambios patológicos de la enfermedad hepática inducida por fármacos y su clasificación patológica se muestran en la Tabla 1.
6.1 La degeneración y necrosis de los hepatocitos es la principal manifestación de la enfermedad hepática inducida por fármacos. Principalmente causado por metabolitos intermedios tóxicos. La reacción química de las enzimas de los fármacos activa fármacos estructuralmente estables para formar metabolitos intermedios electrófilos. Estas poderosas sustancias de alquilación, arilación y acilación se combinan con macromoléculas relacionadas con la vida (ADN, ARN) en las células del hígado, causando necrosis de las células del hígado. Otra forma es que los radicales libres generados por la oxidación del P450 se combinen con la valencia de las proteínas o los ácidos grasos insaturados de la membrana celular para producir peróxidos lipídicos, provocando daños en la membrana celular. Las dos vías anteriores provocan la destrucción del mecanismo de autoestabilización del Ca2, fallo de las bombas de membrana, inhibición de la función mitocondrial, destrucción del citoesqueleto y, en última instancia, muerte celular. La necrosis ocurre a menudo en la tercera área del lóbulo hepático (área 3), porque esta área tiene la mayor concentración de fármacos y enzimas y el menor contenido de oxígeno en sangre en los sinusoides hepáticos. Fármacos como el tetracloruro de carbono, el paracetamol y el halotano causan principalmente necrosis en la tercera área (es decir, el centro centrolobulillar), acompañada de esteatosis esporádica, pero las reacciones inflamatorias son raras. La aspirina, los AINE, los diuréticos tiazídicos, la niacina, la atropina, el gemfibrozilo (un medicamento para reducir los lípidos en la sangre), la penicilina benzoxazol, las sulfonamidas, la rifampicina, el ketoconazol, el 5Fu, la zidovudina (fármacos como (un medicamento antiviral), la isoniazida y la metildopa pueden causar enfermedades difusas). daño parenquimatoso similar a la hepatitis viral, incluida la necrosis hepatocelular que va desde necrosis puntiforme hasta periportal o puente. Los fármacos antiepilépticos ácido valproico y tetraciclina intravenosa pueden provocar un depósito extenso de micrograsas en los hepatocitos e insuficiencia hepática, lo mismo que se observa en el síndrome de Reese y el hígado graso del embarazo.
6.2 La colestasis intrahepática se produce cuando la función de secreción de bilis de las células del hígado es destruida por los fármacos y sus metabolitos, y la bilis no puede descargarse de las células pequeñas (colestasis intralobulillar), o debido a un flujo lento de bilis y a una respuesta inmune. , interlobulillar Resultado de la destrucción progresiva y reducción de los conductos biliares, acumulación de bilis en el hígado (colestasis intralobulillar). Patológicamente se puede dividir en tres tipos. ①Tipo biliar de cartílago (C * * * icular): también conocido como tipo colestasis simple. Bajo microscopía óptica, la estructura de los lóbulos del hígado es normal y solo el centro de los lóbulos tiene colestasis (pigmentación del revestimiento de las células del hígado, embolia biliar en los conductos biliares capilares). El mecanismo de la colestasis intralobulillar consiste en inhibir la actividad de las ATPasas de Na y K, reduciendo continuamente el flujo de bilis independiente de las sales biliares (estrógeno) y reduciendo el flujo de lípidos en la membrana sinusoidal del hígado (propiedad de S-adenosilmetionina, aumentando la permeabilidad de la glándula). uniones entre las células, lo que provoca extravasación de agua biliar, espesamiento de la bilis, destrucción del citoesqueleto del hígado y fallo de la contracción de los microfilamentos cerca de los conductos biliares pilosos. Los fármacos que provocan este cambio incluyen principalmente alquiltestosterona C17, nortestosterona n19, etiltestosterona 17α, metiltestosterona, nortestosterona, acetato de megestrol, pirazol de hidroximetilandrosterona, danazol, etc. y la ciclosporina A también causan esta colestasis al inhibir el transporte microvesicular. En raras ocasiones, las píldoras anticonceptivas orales pueden causar congestión debido a la reducción de los niveles hormonales. ②Tipo de conducto hepatobiliar (tipo de conducto hepatobiliar): la colestasis es el tipo principal y el daño a las células hepáticas es leve. Bajo microscopía óptica, la colestasis en los conductos biliares capilares, los hepatocitos y las células de Kuhn se encontraba principalmente en el centro del lóbulo, acompañada de reacciones celulares obvias (una pequeña cantidad de infiltración de células mononucleares, principalmente infiltración eosinofílica). Las células del hígado mostraron degeneración plumosa, degeneración en globo, necrosis focal, daño hepático inmunológico leve y reacciones alérgicas superpuestas con la toxicidad de los medicamentos.
El fármaco representativo es la clorpromazina, que es un detergente catiónico, además de la circulación intestinal, ella y sus metabolitos. Al reducir la fluidez de la membrana, inhibir la Na K ATPasa y reducir el flujo de bilis, el fármaco puede insertarse en la membrana celular, cambiar la estructura lipídica de la doble capa de la membrana celular, destruir el citoesqueleto y provocar la dilatación del conducto biliar y la formación de divertículos. . La hepatotoxicidad directa de la clorpromazina está relacionada con sus radicales libres. Otros fármacos que causan colestasis incluyen fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, eritritoxinas, carbamazepina, ciproheptadina, tolbutamida (D860), captopril, fenitoína, SMZTMP, sulfasalazina piridina (SASP), imipramina, bencimidazol, arsénico orgánico, etc. Ambos tipos son colestasis anatómicamente intralobulares. ③ Tipo de conducto biliar: también conocido como colestasis interlobulillar, los conductos biliares y los capilares están llenos de trombos biliares concentrados de alta densidad (un complejo de bilirrubina y metabolitos de fármacos) sin inflamación periférica. Las benzoxazinas pertenecen a esta clase de fármacos y están contraindicadas debido a insuficiencia renal.
6.3 Las manifestaciones patológicas mixtas incluyen daño parenquimatoso hepático acompañado de colestasis leve y manifestaciones extrahepáticas como fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía, miocarditis, nefritis intersticial, etc. La mayoría de estos cambios son causados por mecanismos inmunológicos. Los medicamentos comunes incluyen fenitoína, quinidina, alopurinol y nitrofurantoína. En la lesión hepática alérgica, los fármacos adquieren antigenicidad en forma de complejos de hapteno, sensibilizan a las células T, producen células T asesinas y citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), o son electrófilos. Los metabolitos del radical se combinan con proteínas de los hepatocitos para formar nuevos antígenos.
6.4 Se ha demostrado que los medicamentos que causan hepatitis crónica son el diacetaminofén (que puede convertirse en cirrosis después de un daño hepático), metildopa, furantadina y dantroleno (un relajante óseo), isoniazida, propiltiouracilo, sulfonamidas y halotano. . Los cambios histológicos son idénticos a los de la hepatitis crónica autoinmunitaria o la hepatitis viral crónica, incluida la infiltración periportal de células mononucleares con necrosis periportal, puentes y múltiples lóbulos.
6.5 Otros daños hepáticos poco frecuentes Además, el daño hepático patológico inducido por fármacos también incluye los siguientes daños hepáticos poco frecuentes: ① Enfermedades vasculares: dilatación de los sinusoides hepáticos y púrpura hepática, obstrucción de la vena hepática y de la vena porta (hormonas sexuales) ② Colangitis esclerosante (infusión arterial intrahepática de fármacos citotóxicos como 5-fluorodemetiluridina FUDR ③ Tumores hepáticos inducidos (hormonas sexuales, danazol);
7 Diagnóstico de la enfermedad hepática inducida por fármacos Debido a que el tiempo de aparición de la enfermedad hepática inducida por fármacos varía mucho, la relación entre las manifestaciones clínicas y la medicación a menudo queda oculta y es fácilmente pasada por alto por los pacientes y los médicos. En la actualidad, en ausencia de marcadores diagnósticos específicos, el diagnóstico se basa principalmente en una historia clínica detallada, un análisis cuidadoso y un razonamiento lógico:
Historia clara de la medicación (primero la medicación, aparición de la enfermedad después)[1];
Características bioquímicas del daño de las células hepáticas y/o colestasis[1];
El daño hepático se reduce después de la retirada del fármaco (pero el daño de la colestasis puede recuperarse lentamente)[1];
Excluir otras causas: hepatitis viral, enfermedad hepática alcohólica[1];
Es necesaria una biopsia hepática para ayudar al diagnóstico[1].
8 Para tratar la enfermedad hepática inducida por fármacos, se deben suspender inmediatamente los fármacos relevantes y los fármacos sospechosos [1].
8.1 Terapia protectora del hígado (1) Reducir las transaminasas: diéster de bifenilo oral 25 mg, tres veces al día (reacciones adversas leves, náuseas leves en algunos casos; hay informes de ictericia y si la condición empeora, se debe prestar atención; en pacientes con un curso prolongado de la enfermedad y función hepática anormal a largo plazo, son propensos al rebote y la dosis debe reducirse gradualmente) [1].
(2) Mejorar la ictericia: Tomar ácido ursodesoxicólico de 50 a 200 mg por vía oral, 3 veces al día (la principal reacción adversa es diarrea, con una tasa de incidencia de aproximadamente 2, otras reacciones adversas raras son estreñimiento, alergias reacciones adversas, picazón, dolor de cabeza, mareos, dolor de estómago, pancreatitis, bradicardia [1]. Está contraindicado en pacientes con obstrucción biliar completa e insuficiencia hepática grave, las mujeres embarazadas no deben tomarlo) [1].
Otros fármacos hepatoprotectores clínicos de uso común (1 ~ 2 de ellos utilizados en combinación) [1]:
1. Glutatión reducido 0,6 ~ 1,2 g en infusión intravenosa, cada una vez al día ( la primera opción para el tratamiento de lesiones hepáticas graves inducidas por fármacos) [1];
2. Gluconolactona 200 mg por vía oral, tres veces al día o 400 ~ 600 mg por vía intravenosa, una vez al día [1]
3. Polienofosfatidilcolina 456 mg por vía oral, una vez al día [1]
4. Biciclol 25 mg por vía oral, una vez al día (no apto para uso simultáneo con diéster de bifenilo) [1];
5. Glicirrizinato de diamonio 150 mg por vía oral, una vez al día o 150 mg por vía intravenosa en 250 ml de 10 inyección de glucosa, una vez al día (no es adecuado para su uso simultáneo con diéster de bifenilo) [1];
6. Tiopronina 0,1 ~ 0,2 g por vía oral, tres veces al día[1].
8.2 Tratamiento del paciente crítico