Clasificación funcional y mecanismos de activación de oncogenes.
Familia L.src: que incluye src, abl, fgr, fes, yes, fps, lck, kek, fym, lyn y tkl, todos contienen estructuras de codificación de genes similares y los productos tienen proteína quinasa de fosforilación de tirosina. Actividad ubicada en la superficie interna de la membrana celular o componentes transmembrana.
Familia 2.ras: incluye H-ras, K-ras y N-ras. Aunque sus secuencias de ácidos nucleicos varían ampliamente, la proteína codificada es P21, que se encuentra en la superficie interna de la membrana plasmática. P21 puede unirse a GTP, tiene actividad GTPasa y participa en la regulación de los niveles de AMPc.
Familia 3.mrc: incluye c-myc, N-myc, L-myc, fos y otros genes, que codifican proteínas de unión al ADN nuclear y regulan directamente la transcripción de otros genes.
Familia 4.sis: El gen sis tiene un solo miembro, y el p28 que codifica es muy similar al factor de crecimiento derivado de plaquetas humano (PDGF), que puede estimular la división y reproducción de las células mesenquimales.
Familia 5.myb: incluye myb y myb-ets, que codifican proteínas nucleares, pueden unirse al ADN y son factores de transcripción en el núcleo.
Como se desprende de lo anterior, las proteínas expresadas por algunos oncogenes no necesariamente tienen actividad transformadora, por lo que no se puede considerar que todos los oncogenes tengan actividad oncogénica. La nomenclatura de "oncogén" es obviamente incompleta y es necesario revisar la definición de "oncogén". Actualmente se cree que el término amplio "oncogenes" debería ser: todos los genes que pueden codificar factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, moléculas de transmisión de información de crecimiento intracelular y factores reguladores transcripcionales relacionados con el crecimiento deberían pertenecer a la categoría de oncogenes, lo que amplía enormemente el alcance. Originalmente propuso el concepto de oncogenes. Sin embargo, por razones históricas, se ha utilizado el nombre de "oncogén".
En tercer lugar, el mecanismo de activación de los oncogenes.
En circunstancias normales, los protooncogenes celulares son relativamente estáticos y no suponen una amenaza para el organismo. Más bien, también tienen determinadas funciones fisiológicas, especialmente durante el desarrollo embrionario o la regeneración de tejidos. Sin embargo, bajo ciertas condiciones, como infección viral, carcinógenos químicos o radiación, pueden activarse uno tras otro. Hay cuatro formas principales de activación.
(1) Obtener promotor y potenciador
Cuando un retrovirus infecta una célula, la secuencia repetida terminal larga (LTR que contiene un fuerte promotor y potenciador) transportada por el genoma viral se inserta en En la célula, cerca o dentro del protooncogén, se puede iniciar la transcripción de genes vecinos aguas abajo, lo que afecta los niveles de transcripción de genes estructurales cercanos. Por lo tanto, los protooncogenes se sobreexpresan o cambian de no expresados a expresados, lo que hace que las células se vuelvan cancerosas. Por ejemplo, en el linfoma causado por el virus de la leucocitosis del pollo, debido a que la secuencia de ADN del virus está integrada cerca del gen c-myc en las células huésped normales, su LTR también se integra y se convierte en el promotor de c-myc. Este fuerte gen promotor puede promover la expresión de c-myc entre 30 y 100 veces más de lo normal.
(2)Translocación de genes
La translocación de cromosomas es muy común en tejidos tumorales. Los estudios de mapeo genético han demostrado que durante el proceso de translocación cromosómica, algunos genes se translocan y reordenan, lo que hace que los protooncogenes originalmente inactivos se muevan hacia algunos genes promotores o potenciadores fuertes y se activen, lo que provoca que los protooncogenes se activen. de genes aumenta, lo que conduce a la aparición de tumores. El ejemplo más conocido es que en las células del linfoma de Burkit humano, c-myc ubicado en el cromosoma 8 se mueve cerca de la región reguladora del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina en el cromosoma 14 y está conectado al promotor altamente activo en esta región. activado.
(3) Amplificación de protooncogenes
La amplificación de protooncogenes es un aumento en el número de protooncogenes o una mejora de su actividad de expresión. La producción de proteínas sobreexpresadas. también puede provocar la aparición de tumores. Como ras o c-myc, en algunos tumores, la calidad de la proteína expresada a menudo aumenta decenas o incluso miles de veces.
Mutación puntual
Bajo la influencia de la radiación o carcinógenos químicos, los protooncogenes pueden sufrir sustituciones de una sola base: mutaciones puntuales que cambian la composición de aminoácidos de las proteínas expresadas y causan la estructura de las proteínas. variación. Por ejemplo, en el oncogén de la familia ras, GGC en H-ras en células normales muta a GTC en células tumorales, lo que hace que el aminoácido 12 de la proteína P21 codificada cambie de glicina en células normales a valina en células tumorales.
Diferentes oncogenes se activarán de diferentes maneras en diferentes circunstancias. Los resultados pueden ser: ① Aparecen nuevos productos de expresión, es decir, genes que no se expresaron originalmente comienzan a expresarse, o no deberían expresarse en este momento. tiempo Expresión genética; ② aparecen productos de expresión normales excesivos ③ aparecen productos de expresión anormales y truncados. Una o más combinaciones de las anomalías anteriores pueden estar presentes en las células tumorales.