¿Cuál es la patogénesis de la hemofilia?
Enfermedades hereditarias del mecanismo de la coagulación
La coagulopatía hereditaria generalmente se refiere a antecedentes familiares, síntomas hemorrágicos. comienzan en la infancia, a menudo debido a una deficiencia de un único factor de coagulación. Entre ellas, las más comunes son la hemofilia y la enfermedad de von Willebrand.
Parte 1: Hemofilia
La hemofilia es un grupo de trastornos hemorrágicos hereditarios, que incluyen la hemofilia A (A), la hemofilia B (B) y la deficiencia del factor XI (antes conocida como hemofilia C). . La hemofilia es el más común de los trastornos hemorrágicos congénitos. Entre ellos, la hemofilia A es la más común y representa aproximadamente el 85% de los trastornos hemorrágicos congénitos. En general, se cree que la proporción de incidencia de hemofilia A y B con respecto a la deficiencia de factor XI es de 16:3:1. Entre ellos, la prevalencia de la hemofilia A es de aproximadamente 5-10/654,38+ millones en países europeos y americanos, y aproximadamente (2,3-3,43)/654,38+ millones en algunas áreas de China.
Hemofilia A
La hemofilia A también se conoce como deficiencia A (factor antihemofílico A o deficiencia de globulina antihemófila (AHG)). Deficiencias hereditarias y congénitas del factor VII. Recientemente, se cree que la hemofilia A es causada por un defecto en el gen del factor VIII de coagulación (Fⅷ), lo que resulta en un contenido insuficiente de Fⅷ o defectos funcionales en el plasma, provocando así trastornos de la coagulación y hemorragias.
La hemofilia A es una típica herencia recesiva ligada al cromosoma X. Se caracteriza por una enfermedad de inicio en los hombres y una propagación de inicio en las mujeres. Esta enfermedad fue notada por los judíos hace ya 2.000 años, y la hemofilia se registró en árabe en el siglo XII. En el siglo XIX, la hemofilia A apareció entre miembros de la familia real británica y se extendió a las familias reales europeas, por lo que se la llamó enfermedad real.
La última encuesta realizada en los Estados Unidos muestra que la prevalencia de la hemofilia A en hombres es aproximadamente 1/(5000-10000). La incidencia global es de aproximadamente 1/5.000 de los niños supervivientes. El grado de la enfermedad está relacionado con la actividad plasmática de Fⅷ y el tipo grave (nivel de factor plasmático ⅷ
[Causa y patogénesis] El mecanismo molecular de la hemofilia A puede ser mutación genética, deleción, inserción anormal de fragmentos, Clasificación de duplicación de genes, etc. La información más reciente es:
(1) F ⅷ y sus genes: el gen F ⅷ está ubicado en Xq28, a solo 1,5 Mb de distancia del telómero, y representa aproximadamente el 0,1% de la longitud total del compuesto consta de exones y 25 intrones. El ARNm de Fⅷ tiene una longitud de 9029 pb, con un número de secuencia de 2351 aminoácidos y un peso molecular de proteína de 300 KDa. La fuente de producción de Fⅷ no está completamente clara. que el gen Fⅷ está presente en el hígado, las células de la sangre periférica y se expresa en los linfocitos
(2) F ⅷInversión del gen intrón 22: la recombinación del gen intrón 22 es la causa del 45% de la hemofilia A grave. La proteína producida por la inversión es extremadamente inestable y no puede acumularse hasta un cierto nivel, por lo que el nivel Fⅷ del paciente es indetectable y las manifestaciones clínicas son de tipo severo y sangrado severo. Esta mutación genética se origina en la división meiótica del cromosoma XY masculino. En el sexo, la meiosis favorece la recombinación privada de repeticiones genéticas, y en las mujeres esto no sucede debido a la presencia del segundo cromosoma X durante la meiosis, pero sí ocurre con la madre de un paciente con esta inversión genética. gen que causa la enfermedad.
(3) Otras mutaciones del gen Fⅷ: las estadísticas de mutaciones genéticas de la base de datos de mutaciones del gen Fⅷ (a mayo de 1999) muestran: 1> el 85 % fueron sustituciones de aminoácidos únicos causadas por mutaciones sin sentido; el 15 % fueron mutaciones no intencionales, que provocaron codones de parada prematuros; & lt2 & gt38 casos de empalme anormal de ARNm; & lt3 & gt92 casos encontraron grandes eliminaciones de genes (1-210 Kb); El gen del fragmento pequeño lt4 & gt (1-86 pb) se eliminó en 77 casos; la expresión del marco móvil fⅷ se perdió; se insertó & lt5 & gt en el gen de 1 pb - 3,8 Kb en 28 casos, lo que provocó un cambio de marco y manifestaciones clínicas graves.
(4) El patrón genético de la hemofilia A: La hemofilia A es una enfermedad genética recesiva típica del cromosoma sexual (cromosoma X). El gen enfermo está ubicado en el cromosoma X. Los pacientes masculinos tienen un cromosoma X que contiene un gen mutado. Por lo tanto, no pueden controlar correctamente la síntesis de ⅷ:C (la actividad de coagulación ⅷ es anormal o el contenido). se reduce, provocando síntomas clínicos de hemorragia. Debido a que los hombres sólo tienen un cromosoma X, cuando desarrollan lesiones, sus genes que causan enfermedades no pueden enmascararse, por lo que los hombres son fenotípicos. Una hija cuyo padre tiene un cromosoma X que causa la enfermedad recibirá un cromosoma X normal de su madre. El gen recesivo de la enfermedad está oculto y, a menudo, clínicamente asintomático, y se denomina portador recesivo. Las reglas genéticas de la hemofilia se pueden dividir en cuatro situaciones; <1> El niño nacido de un niño enfermo y una niña normal es normal, mientras que la niña nacida de un niño es portadora. & lt2 & gtLos niños nacidos de mujeres portadoras y hombres normales tienen un 50% de posibilidades de ser hemofílicos, y las niñas tienen un 50% de posibilidades de ser portadoras del gen que causa la enfermedad. & lt3 & gtLos niños nacidos de mujeres portadoras y pacientes masculinos tienen un 50% de posibilidades de ser hemofílicos, y las niñas que nacen de ellos son portadoras del gen que causa la enfermedad o tienen hemofilia. & lt4 & gtTanto los hombres como las mujeres nacidos de pacientes femeninos y masculinos son pacientes.
Es muy importante determinar si una mujer es portadora del gen de la hemofilia A. Generalmente hay tres formas de determinar si una mujer es portadora del gen de la enfermedad:
(1 ) Portador positivo:< 1 >Hijas de pacientes con hemofilia A; & lt2 & gt Madres que han dado a luz a más de dos pacientes con hemofilia; & lt3 & gt Las madres que han dado a luz a pacientes con hemofilia a menudo tienen más de un paciente con hemofilia A; su familia.
(2) Posibles portadores:
(3) Casi 1/3 de los pacientes con hemofilia A son casos esporádicos y no hay otros pacientes con hemofilia A en su linaje materno. Se puede analizar el estado genético de la familia para encontrar portadores.
La hemofilia A es causada por una falta de factor de coagulación VIII:C en el plasma del paciente. Factor VIII: C es un cofactor del factor excitador IX en el sistema sanguíneo endógeno. ⅷ: cuando C es deficiente, no puede formar un complejo con ⅸA / iones de calcio y fosfolípidos, lo que bloquea la formación de tromboplastina. La protrombina no se puede convertir en trombina y el fibrinógeno no se puede convertir en fibrina, lo que provoca disfunción de la coagulación y sangrado.
Recientemente se han identificado más de 100 familias con deficiencia combinada de factor V (F V) y factor VII, principalmente en el sur de Europa y Oriente Medio. También se entiende que por primera vez en 40 años se informó de una familia con niveles de Fⅴ y Fⅷ de solo 10%-15%. Esto se debió a una mutación en la proteína ERIG-53, que resultó en una pérdida total de función. El paciente tiene herencia autosómica recesiva.
[Manifestaciones clínicas] La hemofilia A se caracteriza por una tendencia al sangrado, que se manifiesta como una exudación lenta, persistente y tardía, y el sangrado masivo agudo es raro. El sangrado suele ser causado por un traumatismo menor, una cirugía menor (incluida la extracción de un diente), etc. ) e inyección. El sangrado posoperatorio tardío puede incluso poner en peligro la vida. El sangrado espontáneo representa aproximadamente 1/3. Generalmente se cree que cuanto menor es la concentración de VIII:C, más grave es el sangrado. Entre ellos, el sangrado repetido en las articulaciones y los músculos profundos puede provocar trastornos del movimiento de las extremidades e incluso discapacidad, que es una de las causas comunes de discapacidad.
La hemorragia en esta enfermedad puede ocurrir inmediatamente después del nacimiento y puede no ocurrir hasta la edad adulta. El sangrado en la piel, las membranas mucosas y los músculos es el más común, seguido del sangrado en la cavidad articular. El sangrado en los órganos internos es poco común, pero es más grave cuando ocurre.
(1) Sangrado de piel y mucosas: La piel y las mucosas son los sitios de sangrado más comunes, con una tasa de incidencia de alrededor del 90%. La mayoría de ellos son traumatismos leves, con sangrado persistente e incontrolable. El sangrado después de la extracción del diente es común y puede ocurrir inmediatamente después de la extracción del diente o puede extenderse por más de 3 a 7 días. Algunos creen que es poco probable que un paciente sin tratamiento profiláctico desarrolle hemofilia si el sangrado no continúa después de la extracción del diente.
(2) Sangrado muscular: cuando los músculos sangran, se puede formar un hematoma, que es uno de los síntomas únicos de la hemofilia. El sangrado muscular es común en las extremidades inferiores, los antebrazos y las nalgas. Principalmente relacionado con trauma o actividad prolongada. El sangrado muscular profundo a menudo provoca hematoma, hinchazón y dolor locales y limitación del movimiento. Se puede formar una pseudocápsula alrededor del hematoma, o incluso convertirse en un pseudoquiste hemofílico, provocando lesiones en los tejidos adyacentes, trastornos de la circulación sanguínea local y gemelos Workman (hematomas antiguos en los músculos de la mano o del pie).
(3) Sangrado de la cavidad articular: Es uno de los síntomas destacados de esta enfermedad.
Las articulaciones que soportan peso son las más comunes, siendo las rodillas las que ocupan el primer lugar, seguidas de los tobillos, los codos y las caderas. A menudo ocurre después de largas caminatas, ejercicio, esguinces o traumatismos. La causa principal es la hemorragia vascular sinovial articular. La hemorragia articular se puede dividir en tres etapas: el 20% de los pacientes, independientemente de si tienen antecedentes de hemorragia articular, generalmente no desarrollan artritis hemofílica, mientras que casi la mitad de los pacientes con niveles de Fⅷ:C entre el 6% y el 20% desarrollará artritis hemofílica. El 3% de los pacientes desarrollará artritis crónica. Se desconoce el mecanismo de su aparición y la hiperplasia sinovial irreversible. La artropatía hemofílica puede presentarse con una enfermedad articular degenerativa o cambios similares a los de la artritis reumatoide en sus etapas avanzadas. La hinchazón, la deformidad y la protrusión esférica de las articulaciones son causadas por la destrucción del cartílago y la hiperplasia ósea de las articulaciones. La rigidez de las articulaciones causada por la fibrosis y la hiperplasia ósea es común, pero el sangrado articular es raro. & lt3 & gtFibrosis articular, rigidez, deformidad, destrucción ósea, atrofia muscular y disfunción articular en etapas posteriores. Puede provocar flexión de rodilla, valgo, subluxación del peroné y los pasos característicos de la hemofilia.
(4) Sangrado visceral: El sangrado gastrointestinal incluye vómitos con sangre, melena y melena, y muchas veces se relaciona con la presencia de lesiones primarias (como úlceras). El sangrado respiratorio es hemoptisis, que puede coexistir con tuberculosis y bronquiectasias. El hematoma sublingual puede provocar dificultades respiratorias si avanza hasta el cuello. La hemorragia intracraneal es una de las causas importantes de muerte en la hemofilia. Basado en un grupo de 2500 pacientes con hemofilia A observados durante un período de 10 años, 71 pacientes sufrieron hemorragia del sistema nervioso central, con una tasa de mortalidad del 34%. Todos los supervivientes sufrieron retraso mental, trastorno obsesivo-compulsivo o trastornos del movimiento.
(5) Quistes y pseudotumores de hemofilia: el sangrado muscular masivo en pacientes con hemofilia A puede formar un solo quiste muscular. La hemorragia subperióstica forma un pseudotumor hemofílico. Hay dos tipos de pseudotumor de hemofilia:
Ya sea un quiste muscular o un pseudotumor, debe tratarse de forma conservadora en la etapa inicial, incluida la suplementación con factor VIII y la limitación de actividades. Si la afección continúa progresando, se puede realizar tratamiento quirúrgico con una preparación adecuada para evitar rotura, formación de tractos sinusales, daño neurovascular y fracturas de áreas adyacentes. Está prohibida la punción por succión.
[Examen de laboratorio]
(1) Imagen sanguínea: los glóbulos rojos, la hemoglobina, los glóbulos blancos y las plaquetas son casi normales. El sangrado excesivo puede reducir los glóbulos rojos y la hemoglobina, y aumentar la cantidad de glóbulos blancos.
(2) Sangrado y coagulación: la mayoría de los tiempos de sangrado son normales, pero algunos pueden prolongarse ligeramente. El tiempo de coagulación es prolongado y el consumo de protrombina es pobre. El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) se prolonga. El tiempo de protrombina (TP) fue normal y la retracción del coágulo fue normal.
F ⅷ: determinación de C (método de un solo paso) detección cualitativa y factor ⅷ: determinación cuantitativa de C, el número de pacientes con hemofilia A se redujo significativamente.
VWF: La medición de plata fue normal, Fⅷ:C/VWF: La plata disminuyó significativamente.
La determinación de Fⅷ:C es la base principal para la clasificación clínica de los pacientes con hemofilia A en mi país.
Las pruebas de tiempo de generación de tromboplastina simple (STGT) y de corrección de generación de tromboplastina de Biggs, debido a la complejidad operativa y algunas diferencias en la precisión, actualmente solo se utilizan cuando el plasma que carece de matriz de factor VIII no está disponible para su uso.
(3) Diagnóstico genético: el diagnóstico genético de la hemofilia A se ha ido realizando gradualmente en el país y en el extranjero. En general, se cree que es necesario detectar inversiones del gen del intrón 22 en pacientes con hemofilia A grave, pero las inversiones del gen del ADN pueden excluirse en pacientes con actividad leve, moderada o cualquier paciente con actividad plasmática Fⅷ mensurable. Si se desea, se puede utilizar análisis de ligamiento o análisis directo de secuencia de ADN.
(4) Diagnóstico prenatal: la amniocentesis se puede realizar entre las semanas 13 y 16 de embarazo para determinar el sexo del feto y luego determinar si el gen fetal pertenece al ADN fetal de la hemofilia. La hemofilia fetal se puede diagnosticar mediante el genotipado del ADN fetal o el genotipado de la sangre fetal.
[Diagnóstico y Diagnóstico Diferencial] Criterios diagnósticos de hemofilia A:
1: Manifestaciones clínicas
(1) Pacientes masculinos con o sin antecedentes familiares. Aquellos con antecedentes familiares se ajustan a la ley de herencia recesiva de parejas sexuales. Pueden ocurrir mujeres homocigotas, lo cual es relativamente raro.
(2) El sangrado en articulaciones, músculos y tejidos profundos puede ocurrir de forma espontánea. Generalmente, hay antecedentes de caminar demasiado tiempo, intensidad excesiva de ejercicio y antecedentes de cirugía (incluidas cirugías menores como extracción de dientes). El sangrado repetido en las articulaciones causa deformidad en las articulaciones y el sangrado repetido en los tejidos profundos causa pseudotumores (quistes sanguíneos).
2. Pruebas de laboratorio
(1) El tiempo de coagulación (método del tubo de ensayo) es prolongado en casos graves, normal en casos moderados y normal en casos leves y subclínicos.
(2) El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) se prolonga significativamente en los casos graves y puede corregirse con plasma fresco y adsorbido normal. Los casos leves son ligeramente prolongados o normales, y los casos subclínicos son normales.
(3) El recuento de plaquetas, el tiempo de sangrado y la contracción del coágulo sanguíneo son normales.
(4) El tiempo de protrombina es normal.
(5) La actividad procoagulante del factor VIII (Fⅷ:C) está reducida o es muy baja.
(6) El antígeno del factor von Willebrand (VWF:Ag) es normal y ⅷ:C/VWF:Ag está significativamente reducido.
3. Clasificación de gravedad
& lt1 & gt; Grave fⅷ: c (%) < 1, características clínicas del sangrado: sangrado articular, muscular, de tejido profundo, deformidad articular, pseudotumor. .
& lt2 & gtCaracterísticas clínicas del sangrado medio Fⅷ:C(%)2-5: sangrado en articulaciones, músculos y tejidos profundos, deformidad articular pero leve.
& lt3 & gtCaracterísticas clínicas del sangrado leve Fⅷ: C (%) 6-25: Poco sangrado en articulaciones y músculos, sin deformidad articular.
& lt4 & gtSubclínico tipo Fⅷ: C (%) 26-45 Características clínicas del sangrado: sangrado solo después de un traumatismo severo o cirugía.
4. Excluir la hemofilia A adquirida (deficiencia adquirida del factor VIII) causada por anticuerpos contra el factor VIII.
La hemofilia A debe diferenciarse de la hemofilia B y la deficiencia del factor ⅹⅰ. Aunque todos presentan síntomas hemorrágicos, las pruebas de laboratorio tienen diferentes manifestaciones y se pueden distinguir. Esta enfermedad debe distinguirse de la enfermedad de von Willebrand (EvW), que se caracteriza por un tiempo de sangrado prolongado, prueba de tolerancia a la aspirina positiva, agregación plaquetaria a ristocetina y proporciones elevadas (o normales) de factor VIII:C y factor VIII:Ag en plasma. ). La hemofilia A es normal excepto por la disminución de la proporción ⅷ:C/ⅷ:Ag, por lo que se puede distinguir de ella.
Si los pacientes con hemofilia A experimentan sangrado intraabdominal, a veces esto causa dificultades de diagnóstico. El sangrado del iliopsoas se diagnostica fácilmente como apendicitis; el hematoma retroperitoneal se diagnostica fácilmente como un absceso apendicular; el sangrado intraabdominal se diagnostica fácilmente como perforación de una úlcera, rotura de un embarazo ectópico, obstrucción intestinal, etc. Cabe señalar que la TC y la ecografía B son útiles en el diagnóstico diferencial.
(2) Hemofilia b
La hemofilia B también se conoce como deficiencia congénita del factor ⅸ y alguna vez se llamó enfermedad de Navidad. Es una enfermedad hereditaria similar a la hemofilia A en patrón de herencia y manifestaciones hemorrágicas, y su patogénesis es la falta de factor III. La hemofilia B representa entre el 20% y el 25% del número total de hemofilias. La gravedad del sangrado está estrechamente relacionada con la actividad plasmática del Fⅸ. El gen Fⅸ está ubicado en Xq26-27.3, con una longitud total de 34 Kb, 8 exones y se traduce en una proteína precursora de 461 aminoácidos. La Fⅸ humana es una glicoproteína monocatenaria. El Fⅸ maduro consta de 465,438+05 aminoácidos y tiene cuatro dominios, incluida la región del ácido carboxiglutámico (GLA) 65,438+0γ, dos factores de crecimiento epidérmico (EGF 1 y EGF2) y una región del péptido de activación (AP) y una región catalítica. , la expresión del gen Fⅸ en embriones de hígado, el nivel plasmático de Fⅸ es de 10 Ug/ml, que es 100 veces mayor que el de Fⅹ. Según los datos de la base de datos, muchas de estas mutaciones están relacionadas con la activación del gen Fⅸ. a una regulación anormal de las subregiones. La síntesis de Fⅸ depende de la vitamina k. Fⅸ puede activarse mediante Fⅸa; también puede activarse mediante el complejo de Fⅸa y el factor tisular (TF). Se ha clonado el gen Fⅸ. El ADNc de este gen se ha introducido con éxito en células cultivadas mediante plásmidos o vectores virales y se ha obtenido una buena expresión. Se han utilizado sondas del gen Fⅸ en el diagnóstico prenatal y en las pruebas de portadores, y se han descubierto muchos mutantes de hemofilia B.
[Causa y patogénesis] La patogénesis de la hemofilia B es la mutación genética, la deleción genética, la inserción genética, la mutación puntual, los reactivos cruzados (CRM) y los anticuerpos antifactor ⅸ. La hemofilia B se hereda de la misma manera que la hemofilia A, que es una herencia recesiva ligada al sexo. Los hombres contraen la enfermedad y las mujeres la contaminan. Sin embargo, la incidencia de hemorragia en los portadores de hemofilia B es mayor que en los pacientes con hemofilia A. El patrón de transmisión general de la hemofilia B es:
[Manifestaciones clínicas] La hemofilia B también se manifiesta como una hemorragia traumática similar a la hemofilia. a.
[Examen de laboratorio]
(1) Imagen sanguínea: los glóbulos rojos, la hemoglobina, los glóbulos blancos y las plaquetas son normales.
(2) Sangrado y coagulación: el tiempo de sangrado, el tiempo de protrombina (APTT), la prueba de tromboplastina de Biggs (B-TCT) se prolongan, el suero normal se puede corregir, el sulfato de bario adsorbe el plasma No se puede corregir.
(3) Determinación del factor: la determinación de la actividad F ⅸ es de gran importancia para el diagnóstico y la determinación de la clasificación clínica. Un nivel de Fⅸ de <65,438+0% indica hemofilia B grave, un nivel de Fⅸ de 65,438+0%-5% indica un paciente moderado y >5% indica un paciente leve.
(4) El diagnóstico genético puede detectar deleciones genéticas y señalar avances en el factor VII.
(5) Diagnóstico de portador Los portadores del gen patógeno de la hemofilia B se pueden detectar mediante la medición de la actividad del factor ⅸ y del antígeno del factor ⅸ.
(6) Determinar si el feto es portador del gen de la hemofilia B analizando el polimorfismo de longitud del fragmento de restricción del ADN (RFLP) de las vellosidades coriónicas fetales o de las células del líquido amniótico en las semanas 6 a 11 del embarazo.
[Diagnóstico y diagnóstico diferencial] Hemofilia B (B) Estándares diagnósticos nacionales:
1. Las manifestaciones clínicas son las mismas que las de la hemofilia a.
2. Pruebas de laboratorio
(1) El tiempo de coagulación, el recuento de plaquetas, el tiempo de sangrado, el tiempo de contracción del coágulo y el TP son los mismos que los de la hemofilia A (A).
(2) La prolongación del TTPA se puede corregir con suero normal, pero no con plasma adsorbido. Es levemente normal y subclínica.
(3) La medición del factor plasmático ⅸ:C está reducida o inexistente.
El diagnóstico diferencial es el mismo que el de la hemofilia a.