¿Qué es un receptor delta?

1. Alcaloides: El fármaco representativo es la morfina. El opio es la pulpa del fruto inmaduro de la planta de amapola (papaveraccae), que contiene al menos 25 alcaloides, siendo la morfina la que tiene el mayor contenido, unos 20. La heroína y la naloxona se obtienen modificando estructuralmente la morfina.

2. Síntesis artificial: petidina (meperidina), metadona.

3. Semisíntesis artificial: el contenido de opiáceos en la tebaína es de 0,15 a 0,8, que se produce como subproducto de morfina, se pueden sintetizar muchos derivados importantes de la morfina a partir de la tebaína, los más importantes de los cuales son la etorfina, la dihidroetorfina y la diprenorfina. Etorfina, Buprenorfina

4. Péptidos endógenos: En 1973, tres laboratorios en Suecia y Estados Unidos descubrieron receptores de morfina en cerebros de animales. La morfina es simplemente una sustancia exógena, entonces, ¿por qué existen receptores de morfina en los animales? A partir de esto, se especuló que podrían existir sustancias analgésicas endógenas en humanos y animales, lo que desató una locura por la búsqueda de sustancias endógenas similares a la morfina, y se descubrieron sucesivamente la encefalina (1975) y la b-endorfina (1976) y la dinorfina. (1979). Estos tres péptidos opioides endógenos tienen una estructura muy similar, es decir, sus cuatro residuos de aminoácidos N-terminales son Tyr-Gly-Gly-Phe. En 1997, Zadina et al. descubrieron la endorfina, un tetrapéptido cuya estructura primaria es I. Tyr-pro-Trp-Phe-NH2 II.Phe-NH2, que son iguales en ****, es decir, el residuo Tyr en la primera posición no se puede reemplazar, de lo contrario se perderá o al menos se reducirá considerablemente su capacidad de unión al receptor de opioides. La encefalina es altamente selectiva para los receptores d, la dinomorfina es altamente selectiva para los receptores k y la endomorfina es altamente selectiva para los receptores m. Son ligandos endógenos de los receptores de morfina correspondientes, respectivamente.

Tabla 1 Principales receptores de opioides y sus correspondientes agonistas y antagonistas altamente selectivos:

Tipos de receptores

Agonistas

Antagonistas

μ

Endorfina

β-Funaltrexamina

Hidroximetilfentanilo

κ

Dinorfina

Normorfina

δ

Encefalina

Nadropin Indol

Los agonistas de los receptores μ, kappa y delta de amplio espectro incluyen etormorfina y los antagonistas incluyen pivalmorfina (diprenorfina).

Receptores opioides

Se ha descubierto que los opioides tienen especificidad estructural tridimensional, alta eficiencia de acción farmacológica y selectividad estructural estricta, y existen antagonistas específicos. Todos estos efectos se basan en. las condiciones requeridas para los receptores, se supone que pueden existir receptores de opioides en el cuerpo. En 1973, Pert & Snyder, Simon, Terenius et al. informaron sobre el uso de receptores radiactivos en tres laboratorios. En 1973, Pate, Snyder, Simon y Terenius informaron que habían demostrado con éxito la presencia de receptores opioides en el cerebro mediante análisis de radiorreceptores. Después de 20 años de investigación continua, el receptor opioide delta finalmente se clonó en 1992, y los receptores kappa y mu se clonaron en 1993.

Actualmente se proponen cinco tipos de receptores opioides: μ, κ, δ, σ y ε. Los tipos más comúnmente reconocidos son μ, κ y δ. El receptor μ (398 aminoácidos), el receptor kappa (380 aminoácidos) y el receptor delta (372 aminoácidos) son todos miembros de la familia de receptores relacionados con la proteína G.

Los componentes básicos de la familia de receptores acoplados a proteína G son: receptor, proteína G y efector.

Hay más de 150 receptores conocidos que están acoplados a las proteínas G, y el receptor de opioides es uno de ellos. Tiene 7 segmentos transmembrana. La región transmembrana está bastante conservada y es casi idéntica entre el mismo tipo de receptores. Las regiones transmembrana y los segmentos intracelulares de los receptores opioides μ, κ y δ son homólogos en 65-70, mientras que los aminoácidos* en el segmento extracelular y cerca de los extremos N y C son diferentes. El primer y tercer bucle extracelular del receptor μ, el segundo bucle extracelular de κ y la parte superior del cuarto segmento transmembrana, y el tercer bucle extracelular de δ pueden unirse al agonista correspondiente.

Los efectores acoplados a proteínas G se dividen principalmente en tres categorías: AC-cAMP, PLC-Ip3/DAG y canales iónicos (Ca2 y K), que controlan muchos indicadores celulares, como el potencial de membrana, el Ca intracelular. niveles y actividad de muchas proteínas quinasas.

Los receptores opioides están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso (periférico y central), así como en tejidos y células periféricos. La distribución de varios receptores en el cuerpo es heterogénea y específica de cada especie.

Sistema nervioso central: cuerpo estriado, amígdala, núcleo accumbens, tálamo, sustancia gris periacueductal (núcleo intertalámico, sustancia negra, tálamo superior e inferior), núcleo tracto solitario. (Baja densidad en sustancia blanca y cerebelo)

La distribución de los receptores mu en el cerebro es paralela a las vías implicadas en el dolor y la síntesis sensoriomotora. (No detectado en cerebelo, corazón y pulmón)

La distribución de los receptores κ en el cerebro está relacionada con la regulación del equilibrio hídrico, la actividad alimentaria, la percepción del dolor y las funciones neuroendocrinas.

La distribución de los receptores delta en el cerebro está relacionada con la integración motora, el olfato y las funciones de reconocimiento. Los niveles de expresión en el cerebro son bajos.

Nervios periféricos: zona rostroglial, plexo interóseo ileocecal.

Células tisulares: el íleon de cobaya está dominado por receptores mu, el conducto deferente del conejo está dominado por los receptores kappa y el conducto deferente del ratón está dominado por los receptores delta.

La medición del valor de pA2 de la naloxona en los receptores opioides puede determinar el tipo de receptor opioide.

Las principales funciones fisiológicas de los ligandos que se unen a los receptores opioides son (1). Analgesia: la β-endorfina tiene el efecto analgésico más fuerte. (2). Regular la actividad cardiovascular: los receptores opioides relacionados con el aumento de la presión arterial son principalmente de tipo δ, y los receptores opioides de tipo μ y κ reducen principalmente la presión arterial al reducir centralmente la tensión del nervio simpático cardiovascular. (3) Regular la respiración: los opioides tienen el efecto de inhibir la respiración, principalmente debido a la reducción de la sensibilidad de algunas neuronas del tronco encefálico al dióxido de carbono. Las encefalinas tienen efectos igualmente poderosos sobre los quimiorreceptores centrales y periféricos. En circunstancias normales, las endorfinas tienen un impacto mínimo en la respiración, pero bajo estrés, las endorfinas se liberan en grandes cantidades y pueden inhibir gravemente la respiración. (4) Regular la secreción de hormona pituitaria: (5) Regular centralmente la actividad digestiva: (6) Regular la función inmune: (7) Regular la función motora: afecta el movimiento al inhibir la actividad de las neuronas de dopamina. (8) Regular la temperatura corporal: (9) Regular el sueño y la vigilia:

3. Imágenes de receptores de opioides

En los últimos años, se han utilizado métodos de imágenes con radionúclidos para revelar los receptores de opioides en el cuerpo. La investigación del cerebro in vivo avanzó rápidamente. Los principales métodos utilizados incluyen receptores (como 11C-diprenorfina), transportadores (como 11C-RTI-55), enzimas (como el inhibidor de la enzima MAO-B 11C-deprenyl) y vías metabólicas (como 18F-DDLV, 18F - DDLV). Las vías metabólicas (como la 18F-DOPA), dependiendo de los radionucleidos y sus compuestos marcados, utilizan principalmente instrumentos PET y SPECT.

En general, las ventajas significativas del PET son que está marcado con 11C y 15O, no cambia las propiedades del trazador en sí, tiene alta sensibilidad y puede mostrar cambios dinámicos mediante una rápida adquisición de múltiples fotogramas. . La SPECT con ligandos marcados con 123I es económica, está fácilmente disponible y tiene una vida media larga, lo que permite adquirir imágenes durante más tiempo después de la inyección para observar las proporciones objetivo/volumen durante el período de equilibrio.

Durante mucho tiempo, el principal factor que limita el desarrollo de la tecnología de imagen de opioides y otros receptores ha sido la síntesis de trazadores, que incluyen principalmente los siguientes aspectos:

1. Materiales utilizados para la síntesis: tiene alta selectividad y afinidad por el receptor, la relación entre unión específica y unión no específica es al menos superior a 2: 1 y tiene la capacidad de conectar la estructura química de los radionucleidos.

2. Fármacos etiquetados: Tienen una buena relación señal-ruido en el cerebro humano y se producen en cantidades suficientes durante el proceso de síntesis.

3. Otros factores limitantes incluyen la rápida síntesis de agentes de imágenes PET, la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y las pérdidas a través de la barrera hematoencefálica.

4. El agente de contraste debe tener una liposolubilidad moderada, porque sólo de esta manera no solo puede aumentar la permeabilidad hematoencefálica (se requiere una alta liposolubilidad), sino también reducir la unión no específica de los lípidos en el cerebro. el cerebro (se requiere baja solubilidad en grasas).

5. El agente de imagen ideal debería ser un antagonista, porque en general, en el cuerpo, los antagonistas se disocian de los receptores más lentamente que los agonistas, por lo que la parte unida específicamente permanecerá más tiempo con el tiempo, la parte unida no específicamente. la fracción disminuye gradualmente a lo largo del estudio, lo que resulta en una mayor proporción de unión específica a unión no específica; además, en el caso de imágenes de receptores opioides, los agonistas tienden a unirse en concentraciones bajas. Producen efectos secundarios, como:

6. Además, en términos de imágenes de receptores opioides, los agonistas tienden a tener efectos secundarios en concentraciones bajas; Además, en el caso de los agentes de formación de imágenes de receptores opioides, los agonistas tienden a producir efectos secundarios en concentraciones más bajas, como el 11C-carfentanilo, utilizado actualmente como ligando principal para PET y SPECT, como se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2: Agentes receptores de opioides actuales

Tipo de receptor de opioides: Agente de imágenes PET Agente de imágenes SPECT

Mu [11C]carfentanilo<

δ [11C]Metil-naltrindol (123I naltrindol)

μ y κ [18F]Ciclofoxi (123I Ciclofoxi)

μ, κ y δ [11C]Diprenorfina (123I diprenorfina)

([11C]Buprenorfina)

Los paréntesis indican que todavía se están probando en animales y aún no se han utilizado en humanos.

[11C] El carfentanilo es el primer agente de imagen utilizado para obtener imágenes de los receptores opioides humanos. Es un análogo del fentanilo, un agonista selectivo del receptor μ y una PET/SPECT. Una excepción a la regla general de que el receptor opioide. Los agentes de imagen se utilizan mejor como antagonistas. Es un potente agonista, aproximadamente 10.000 veces más potente que la morfina, por lo que para evitar efectos secundarios, la dosis total utilizada (incluido el etiquetado y las pruebas de frío) debe ser inferior a 0,1 μg/kg. Los principales efectos secundarios son: depresión respiratoria y articulación. trastorno. Después de la inyección intravenosa, el fármaco se absorberá rápidamente en el tejido cerebral y la proporción de unión específica a unión no específica en el cerebro alcanzará el equilibrio entre 30 y 40 minutos después de la inyección.

[11C] La diprenorfina se comporta como un antagonista con propiedades agonistas leves tras su administración. Su estructura es similar a la naloxona y su afinidad por μ, κ y δ es básicamente la misma, por lo que puede presentar distribución de mu. receptores opioides kappa y delta en el cerebro. Después de la inyección intravenosa, el cerebro lo absorbe rápidamente, pero a diferencia del [11C]carfentanilo, la proporción de unión específica a unión no específica en el cerebro no alcanza un máximo por razones desconocidas.

Otros agentes de obtención de imágenes de receptores opioides resultaron inadecuados para la obtención de imágenes o se utilizaron sólo en los primeros estudios en humanos o animales. Por ejemplo, la [11C]petidina, que se utilizó en estudios con monos rhesus, fue abandonada debido a sus bajas tasas de unión específica e inespecífica, al igual que la morfina, la diamorfina y la codeína.

Se ha demostrado que hay disponibles varios otros medicamentos, como el [18F]ciclofoxi, que es estructuralmente similar a la naltrexona y es un antagonista de los receptores opioides mu y kappa y se ha utilizado en humanos, incluida la distribución de receptores y la epilepsia. Además, el antagonista selectivo del receptor delta [11C]naltrexindol también se ha utilizado en estudios en voluntarios y pacientes con epilepsia del lóbulo temporal. Se obtuvieron imágenes de buprenorfina, un antagonista del receptor kappa y agonista parcial de los receptores mu, en babuinos cuando se marcaron con 11C, pero fallaron cuando se marcaron con 18F. La biprenorfina marcada con yodo también se está probando actualmente en ratones y se han completado estudios preliminares.

Aplicaciones actuales de las imágenes de receptores opioides en la investigación en humanos:

1. Voluntarios normales:

(1) Subtipos de receptores opioides μ, κ e imágenes de delta ( usando [11C]carfentanilo, [11C]diprenorfina,

[18F]cicloflurano).

(2) Análisis de la relación de unión del ligando competitivo dosis-receptor.

2. Investigación sobre adicciones:

(1) Los adictos a la cocaína tienen una mayor unión específica y puntuaciones de curva en la amígdala, la relación cingulada anterior, la corteza frontal y temporal.

(2) La relación entre los adictos al alcohol y las personas normales con una mayor unión específica después de beber alcohol.

(3) En estudios con adictos a la cocaína, se encontró que es necesario examinar el sistema opioide en otros adictos (como el alcohol, la nicotina, los estimulantes).

3. Investigación sobre la epilepsia:

(1) Investigación sobre la epilepsia con la mirada

(2) Investigación sobre las convulsiones parciales.

4. Investigación del dolor:

(1) Investigación sobre el dolor central y periférico;

(2) Investigación sobre el dolor de la artritis reumatoide crónica

(3) Relación entre analgésicos y receptores opioides

5. Otros:

(1) Investigación sobre dolor central y dolor periférico. Otros:

Identificación de tres enfermedades de discinesia tónica:

Enfermedad de Parkinson, degeneración estriatal, síndrome de Steele-Richardson-Olszewski.

Las imágenes con radionucleidos son un método auxiliar importante para examinar la función del sistema opioide en pacientes adictos. Puede proporcionar datos farmacocinéticos y farmacodinámicos que reflejan la sensibilidad del receptor para guiar la medicación terapéutica y la observación de la eficacia. Las pruebas funcionales de tolerancia a los opioides incluyen evaluaciones subjetivas (p. ej., valores de discriminación visual, valores de curva) y también deben incluir evaluaciones objetivas (p. ej., pruebas de competencia de fentanilo e hidromorfona, dos agonistas de acción corta que pueden causar dilatación pupilar y cambios respiratorios y cardiovasculares). También se debe tener en cuenta al analizar los resultados de las pruebas que la unión al receptor incluye tanto las drogas de abuso como las drogas de reemplazo durante el tratamiento.

Las imágenes con radionucleidos son el único método para estudiar fármacos neurológicos en condiciones humanas normales, y las imágenes no específicas del receptor de opioides y las imágenes específicas del receptor mu han estado disponibles durante más de diez años. Importante tanto para la mayoría de las investigaciones sobre adicciones como para seleccionar opciones de tratamiento óptimas para pacientes con dependencia de opioides, el estudio sistémico de opioides con imágenes puede facilitar el desarrollo de mediciones farmacodinámicas y proporcionar información sobre la tolerancia, la adicción y proporcionar datos importantes sobre el mecanismo de mayor eficacia. .

En realidad, no sé cómo leer la mitad y no sé qué párrafo usar para responderte.

Así que échale un vistazo tú mismo

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