Análisis de fármacos antifúngicos: imidazoles
El imidazol es un agente antimicótico sintético. El efecto antibacteriano es similar al de la anfotericina. Puede inhibir selectivamente la 14-α-desmetilasa de los hongos dependiente del citocromo P-450, lo que provoca que la acumulación de 14-α-metilsterol en la membrana celular no se pueda sintetizar, lo que provoca cambios en la permeabilidad de la membrana celular y provoca la formación de células. muerte. Se pierden sustancias importantes en el cuerpo y el hongo muere. Los fármacos antimicóticos imidazol son actualmente los fármacos más utilizados en el tratamiento clínico de las infecciones por hongos y tienen la aplicación clínica más amplia. Por su estructura química se puede observar que el imidazol 1-sustituido es necesario para la actividad antifúngica de esta clase de fármacos, lo que permite la evolución de diferentes tipos de fármacos antifúngicos imidazol y triazol. Los fármacos antimicóticos imidazol tienen las características de fácil uso, eficacia precisa y reacciones adversas relativamente leves. Los medicamentos antimicóticos imidazol se metabolizan y absorben bien en el cuerpo y pueden tomarse por vía oral o inyectarse. Son eficaces contra hongos tanto superficiales como profundos.
[Indicaciones]
Estos fármacos han sido ampliamente utilizados como antiparasitarios de primera línea debido a su amplio espectro y fuerte efecto insecticida. También se utiliza para tratar la caída del cabello y las verrugas planas faciales, así como como tratamiento adyuvante después de la quimioterapia y algunas enfermedades autoinmunes. El miconazol se absorbe mal después de la administración oral y el uso intravenoso puede causar tromboflebitis. En la actualidad, rara vez se utiliza para inyección intravenosa en la práctica clínica. Se utiliza principalmente para el tratamiento local de candidiasis cutánea, vulvovaginitis por Candida, tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis y tinea versicolor.
[Contraindicaciones]
Contraindicado en personas alérgicas a fármacos imidazol.
[Reacciones adversas]
Durante mucho tiempo, sus reacciones adversas clínicas tardías, especialmente daños graves al sistema nervioso central, no han atraído una atención generalizada. Los antihelmínticos de imidazol se comercializan desde hace 30 años. Síndrome de encefalitis, encefalitis desmielinizante aguda, encefalopatía retardada causada por tetrazol (TMS), levamisol (LMS), mebendazol (MDZ), albendazol (ADZ, EC). Según las estadísticas de casos de RAM notificados en. En revistas especializadas de 1984 a 1998, las reacciones similares a la encefalitis representaron 91,82 del total de RAM. Los hallazgos clínicos y de TC fueron consistentes con encefalopatía desmielinizante aguda, y los cambios patológicos en la biopsia cerebral fueron leucoencefalopatía hemorrágica multifocal alérgica. Se utilizaron ratas Wistar, encefalomielitis alérgica experimental (EAE), como modelos animales de encefalopatía desmielinizante central. Los resultados experimentales también muestran que el levamisol puede estimular significativamente la respuesta inmune del sistema nervioso central e inducir enfermedades.
[Interacciones medicamentosas]
Interacciones entre varios fármacos antimicóticos y otros fármacos y su tratamiento
1. Ketoconazol, itraconazol o cuando se combina fluconazol con rifampicina, el. La concentración plasmática de los fármacos azólicos, especialmente el fluconazol, puede reducirse debido al efecto de inducción enzimática de la rifampicina y la reducción de la absorción gastrointestinal de los fármacos antimicóticos imidazol. Las concentraciones plasmáticas pueden ser inferiores a las de ketoconazol e itraconazol, y al efecto antiinfeccioso de los fármacos. También se puede reducir la rifampicina. El método de tratamiento más utilizado en la práctica clínica es tomar fármacos antimicóticos rifampicina e imidazol a intervalos. Si se puede controlar la concentración sanguínea de los medicamentos antifúngicos imidazol, la dosis de los medicamentos imidazol debe ajustarse tanto como sea posible de acuerdo con la situación real. Por ejemplo, cuando se usan juntos fluconazol y rifampicina, el intervalo puede ser de 12 horas. Cuando se combina con ciclosporina, se debe controlar de cerca la función renal, se debe controlar la concentración sanguínea de ciclosporina y la circulación sanguínea y se debe ajustar la dosis.
2. Ketoconazol: Aunque su aplicación clínica actual está disminuyendo gradualmente, cuando se combina con etanol o se bebe con licores fuertes, los pacientes pueden experimentar efectos similares a los de la ditizona, como sofocos, vómitos, fiebre y taquicardia, por lo tanto. Se debe evitar el uso simultáneo de bebidas alcohólicas y medicamentos. Cuando se combina con cisaprida, un fármaco para la motilidad gástrica, existe un mayor riesgo de arritmias ventriculares, especialmente el riesgo de torsade de pointes, y debe desactivarse. El uso concomitante con terfenadina y astemizol también debe estar contraindicado porque disminuye el metabolismo hepático de los antihistamínicos y aumenta el riesgo de arritmias ventriculares, especialmente torsade de pointes. Combinado con hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, etc. , puede aumentar el valor del pH en el estómago y reducir la tasa de absorción de ketoconazol, por lo que debe tomarse solo con un intervalo de más de 2 horas. Cuando se usa isoniazida junto con isoniazida, puede reducir la concentración plasmática de ketoconazol, por lo que se debe tomar con al menos 2 horas de diferencia y se debe controlar la concentración plasmática de ketoconazol para garantizar la eficacia.
Cuando el ketoconazol se combina con triazolam y midazolam, puede inhibir su metabolismo hepático y aumentar la concentración sanguínea de azolam. Se debe reforzar la monitorización clínica y reducir su dosis. Dado que la concentración plasmática de triazolam aumenta de forma más significativa y puede potenciar su efecto sedante, se debe prohibir el uso concomitante con triazolam.
3. Itraconazol: cuando se combina con digoxina, el itraconazol puede reducir la excreción de digoxina, aumentando así la concentración sanguínea de digoxina y provocando náuseas, vómitos y arritmia. Por lo tanto, se debe reforzar la monitorización clínica, se debe controlar el electrocardiograma y la concentración sanguínea de digoxina si es necesario, y se debe ajustar adecuadamente la dosis de digoxina. Cuando se combina con fármacos antiepilépticos como carbamazepina, fenobarbital sódico, fenitoína sódica y primidona. , estos medicamentos pueden reducir la concentración plasmática y la eficacia del itraconazol, por lo que se debe realizar un seguimiento clínico. Si es necesario, se debe medir la concentración plasmática de itraconazol y ajustar su dosis tanto como sea posible. El uso combinado de triazolam y midazolam puede mejorar significativamente el efecto sedante de las benzodiazepinas al inhibir su metabolismo hepático y aumentar la concentración sanguínea de benzodiazepinas. Por lo tanto, el midazolam no debe usarse juntos, pero el triazolam debe prohibirse. El uso concomitante con cisaprida puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, especialmente torsades agudas, y debe estar contraindicado. El uso combinado de warfarina puede reducir el metabolismo de la warfarina en el hígado, pero aumenta el efecto del anticoagulante oral de warfarina y el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, con frecuencia se debe detectar el contenido del factor de coagulación II y el índice normalizado internacional. La dosis de itraconazol debe ajustarse durante o después de su uso. Si se combina con terfenadina y astemizol, puede reducir el metabolismo hepático de los antihistamínicos y aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, especialmente torsade de pointes, y debe desactivarse.
4. Fluconazol: El fluconazol puede inhibir el metabolismo hepático de la fenitoína y aumentar la concentración sanguínea de fenitoína a niveles tóxicos. Por lo tanto, se debe realizar una estrecha vigilancia durante o después del uso de fenitoína en la sangre. ajustar la dosis adecuadamente. El fluconazol también puede inhibir el metabolismo hepático de la warfarina, reducir el efecto anticoagulante de la warfarina y aumentar el riesgo de hemorragia. Si se usan juntos, el contenido del factor II de coagulación y el índice normalizado internacional deben medirse con frecuencia. La dosis de warfarina debe ajustarse adecuadamente mientras se toma fluconazol y una semana después de suspender el medicamento. Cuando el fluconazol se combina con teofilina y aminofilina, su tasa de eliminación puede reducirse, por lo que su concentración en sangre puede aumentar, lo que genera un riesgo excesivo. Por lo tanto, se debe reforzar la monitorización, controlar al máximo su concentración y ajustar su dosis durante y después de la aplicación de fluconazol. El uso concomitante de fluconazol y sulfonilureas antidiabéticos puede prolongar la vida media de estos últimos y provocar hipoglucemia. Por lo tanto, se debe prestar atención al riesgo de hipoglucemia en los pacientes, se debe fortalecer el autocontrol de la glucosa en sangre y se debe ajustar la dosis de los hipoglucemiantes de sulfonilurea durante la aplicación de fluconazol.
[Metabolismo y Excreción]
Este tipo de fármaco se metaboliza en el hígado y se excreta principalmente a través de la bilis, no siendo necesario cambiar la dosis en casos de insuficiencia renal.
[Uso racional]
Prestar atención a la reacción retardada de los medicamentos y reevaluar los medicamentos, que es una reacción alérgica retardada típica a los medicamentos. Debido a que no ocurre inmediatamente después de tomar el medicamento, es difícil para los pacientes darse cuenta y es difícil de detectar clínicamente debido a la falta de síntomas principales. Por tanto, debemos prestar atención a la reevaluación tras la medicación.
[Aplicación clínica]
Los fármacos antimicóticos imidazol clínicos utilizados actualmente incluyen principalmente fluconazol, ketoconazol, itraconazol, miconazol y econazol. El ketoconazol y otros cetales ariletílicos cíclicos son los fármacos de elección para el tratamiento de infecciones fúngicas superficiales, pero no son adecuados para el tratamiento de la meningitis fúngica debido a su escasa permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Los cetales ariletilo cíclicos tienen efectos antibacterianos pobres contra Aspergillus, Mucor o Mycobacterium podofilina y, por lo tanto, no son clínicamente adecuados para el tratamiento de las infecciones fúngicas mencionadas anteriormente. El ketoconazol es tóxico para el hígado y puede recuperarse gradualmente después de suspender el medicamento. Sin embargo, en los últimos años, ha habido muchos informes de toxicidad hepática grave e incluso muerte. Por tanto, el uso clínico debe ser cauteloso. El econazol tiene reacciones adversas graves y solo se usa clínicamente como fármaco tópico, como supositorios, aerosoles, soluciones tópicas, etc.
[Propiedades farmacológicas]
Desde un mecanismo farmacológico, los imidazoles se consideran inmunoestimulantes e inmunomoduladores, que pueden promover la inmunidad celular del cuerpo y cierta inmunidad autoinmune cuando los pacientes con funciones normales toman medicamentos; con fines antihelmínticos, es probable que se estimule la respuesta inmunitaria, lo que no puede ignorarse clínicamente.
[Tóxicos y efectos secundarios]
Las principales toxicidades son anemia, reacciones gastrointestinales, erupción cutánea, etc.