¿Cuáles son los mecanismos bioquímicos de la necrosis de hepatocitos inducida por fármacos?
La clasificación actual del daño hepático inducido por fármacos no es del todo satisfactoria, pero la mayoría de los casos agudos todavía se pueden dividir en tipo hepatocelular, tipo colestásico (con o sin inflamación) y tipo mixto. Algunos medicamentos pueden causar daño hepático crónico, incluidos tumores. La hemólisis inducida por fármacos puede causar hiperbilirrubinemia no conjugada e ictericia leve, pero no hay daño hepático real, por lo que las pruebas de función hepática son normales.
Necrosis hepatocelular
Conceptualmente se puede dividir en citotoxicidad directa y reactividad específica, pero esta clasificación es artificial.
Citotoxicidad directa La mayoría de los fármacos con hepatotoxicidad directa pueden causar necrosis hepática relacionada con la dosis y dañar otros órganos (como los riñones). Estos medicamentos pueden causar varios tipos de daño hepático. Por ejemplo, el tetracloruro de carbono y los hidrocarburos relacionados pueden causar necrosis e infiltración grasa en la zona acinar 3 del hígado (la zona lobular central causa principalmente necrosis acinar hepática 1 (vena periportal); los hongos venenosos pueden causar necrosis hemorrágica fatal del hígado; la inyección intravenosa de grandes dosis de tetraciclina puede causar una infiltración difusa de gotitas grasas en el hígado, especialmente en mujeres embarazadas, y sus manifestaciones clínicas son similares a las de la hepatitis.
La sobredosis aguda de paracetamol (un analgésico no narcótico) es una causa importante de insuficiencia hepática fulminante (consulte la Sección 263, Intoxicación por paracetamol). En adultos, dosis de paracetamol >10~15 go >4 g/día durante varios días consecutivos pueden reducir el glutatión en el hígado. Normalmente, el glutatión se desintoxica uniéndose a metabolitos intermedios potencialmente tóxicos.
El daño hepático suele ser evidente entre 2 y 5 días después de la ingestión de paracetamol, y en este momento también aparece evidencia clínica y bioquímica de necrosis hepatocelular aguda. Debido a que el etanol induce las enzimas P-450, aumenta la formación de metabolitos intermedios tóxicos y conduce al agotamiento del glutatión nutricional, dosis muy bajas pueden matar a los alcohólicos. La acetilcisteína puede complementar el glutatión y prevenir la necrosis hepática. Si se aplica dentro de las 10 a 12 horas posteriores al envenenamiento, puede salvar la vida del paciente. Si se retrasa entre 16 y 20 horas, la eficacia es muy pobre. La acetilcisteína no es tóxica y puede administrarse por vía oral e intravenosa. La dosis oral inicial es de 140 mg/kg, luego 70 mg/kg cada 4 horas durante 3 días. La dosis intravenosa es de 300 mg/kg, y la infusión se mantiene durante 20 horas, de las cuales la mitad de la dosis deben ser 65438.
Fármacos reactivos específicos pueden causar necrosis hepatocelular aguda que es clínica, bioquímica e histológicamente similar a la hepatitis viral. Este tipo de necrosis de hepatocitos es diferente de la necrosis tóxica mencionada anteriormente. Generalmente se considera específica de la constitución, pero su mecanismo se desconoce y puede variar de un fármaco a otro. Hay muchos fármacos que pueden causar daño hepático en determinadas condiciones, entre ellos isoniazida, metildopa, inhibidores de la monoaminooxidasa, indometacina, propiltiouracilo, fenitoína, anestésico halotano, etc. Entre ellos, el más estudiado es
La isoniazida puede provocar una elevación leve y transitoria de las transaminasas en el 20% de los pacientes, y entre el 1% y el 2% de los pacientes pueden desarrollar hepatitis con síntomas evidentes, que pueden ser mortales. . Los pacientes mayores de 30 años y los que toman rifampicina parecen ser más susceptibles. Aunque el potencial de hepatotoxicidad en individuos con acetilación crónica aumenta claramente, el papel de la acetilación sigue siendo controvertido. A diferencia de la mayoría de las hepatitis inducidas por otros medicamentos, el daño hepático causado por la isoniazida puede comenzar a las pocas semanas de tomar el medicamento, pero puede comenzar hasta un año después de tomarlo. En este momento a menudo se pasa por alto la conexión con la isoniazida. Si no se suspende el medicamento, se puede desarrollar hepatitis crónica y cirrosis. No está claro si la lesión hepática causada por la isoniazida se debe a una reacción alérgica o a un producto hepatotóxico, pero la mayor parte de la evidencia favorece a este último (consulte la Sección 157).
La hepatitis relacionada con el halotano es relativamente rara y ocurre principalmente en pacientes que usan anestesia con halotano varias veces en un corto período de tiempo. La fiebre inexplicable después de la anestesia con halotano es una señal de advertencia.
En la actualidad, el mecanismo del daño hepático causado por el halotano no está claro, pero puede estar relacionado con los efectos tóxicos de los metabolitos intermedios, la hipoxia celular, la peroxidación lipídica y la disfunción inmune. La obesidad es un factor de riesgo porque los metabolitos del halotano pueden almacenarse en el tejido adiposo. En casos típicos, la hepatitis grave puede aparecer días o semanas después de la cirugía, a menudo acompañada de fiebre como signo. La hepatitis relacionada con el halotano tiene un período de incubación corto, marcadores séricos negativos para la hepatitis B y la hepatitis C y eosinofilia o erupción ocasional. A veces existen diferencias sutiles en la histología, que pueden ayudar a distinguirla de la hepatitis postransfusión. Este tipo de hepatitis tiene una alta tasa de mortalidad, pero los supervivientes suelen recuperarse. El metoxietano y el fluorometiletano, que son similares al halotano, también pueden causar este síndrome.
Colestasis
Muchos fármacos pueden provocar colestasis primaria. El mecanismo a menudo no está claro, pero clínicamente la colestasis se puede dividir en al menos dos tipos: tipo fenotiazina y tipo esteroide. La colestasis fenotiazínica es una reacción inflamatoria periportal que suele presentarse de forma aguda, con fiebre y niveles elevados de transaminasas y fosfatasa alcalina. Este tipo de colestasis es difícil de diferenciar de la obstrucción biliar extrahepática incluso mediante biopsia hepática. Esta reacción puede estar determinada por la constitución específica del individuo. Por tanto, en algunos casos pueden producirse reacciones alérgicas como la eosinofilia. Sin embargo, otra evidencia sugiere que esta reacción es causada por un efecto tóxico directo del fármaco en los pequeños conductos biliares del hígado al interferir con la actividad de la ATPasa de membrana. Aproximadamente el 1% de los pacientes que toman clorpromazina desarrollan este tipo de colestasis, mientras que este tipo de lesión hepática es poco común en pacientes que toman otras fenotiazinas. Después de suspender el medicamento, los pacientes suelen recuperarse por completo. Sin embargo, un número muy pequeño de pacientes puede desarrollar cirrosis biliar crónica incluso si se suspende el medicamento. Otros medicamentos como los antidepresivos tricíclicos, la clorpromazina, la fenilbutazona y la eritromicina inodoro también pueden causar lesiones similares, pero no está claro si estos medicamentos se convertirán en una enfermedad hepática crónica.
La colestasis esteroidea es una reacción colestásica simple con poca o ninguna respuesta inflamatoria en los hepatocitos. Suele tener un inicio lento y no presentar síntomas sistémicos. La fosfatasa alcalina aumentó, pero las transaminasas no cambiaron significativamente. La biopsia hepática muestra sólo colestasis central y rara vez reacción portal o trastorno hepatocelular. Los pacientes pueden recuperarse después de suspender el medicamento. Esta colestasis puede ser causada por anticonceptivos orales, metiltestosterona y medicamentos relacionados. La mayoría de estos medicamentos son hormonas esteroides alquiladas en la posición C-17. Alrededor del 1% al 2% de las mujeres que toman anticonceptivos orales desarrollan este síndrome. La incidencia de este síndrome puede variar de un país a otro debido a diferentes factores genéticos. Esta reacción al fármaco puede deberse a una respuesta fisiológica excesiva a las hormonas sexuales que promueven la formación de bilis en lugar de una reacción inmunoalérgica o toxicidad de la membrana. Aunque se desconoce el mecanismo exacto por el cual estos fármacos provocan la disfunción del transporte de bilis.
La colestasis por esteroides está estrechamente relacionada con la colestasis inducida por el embarazo (consulte la Sección 250). Las mujeres con colestasis inducida por el embarazo a menudo desarrollan colestasis inducida por fármacos al tomar anticonceptivos orales. Asimismo, las mujeres que toman anticonceptivos orales y tienen colestasis inducida por fármacos también son susceptibles a la colestasis del embarazo.
Reacciones mixtas
Algunos fármacos pueden provocar granulomas u otros daños hepáticos difíciles de clasificar, lo que se conoce como disfunción hepática mixta. Estos fármacos incluyen ácido aminosalicílico, sulfonamidas, algunos antibióticos, quinidina, alopurinol, ácido valproico y aspirina, entre otros. Las elevaciones subclínicas de las transaminasas no son infrecuentes con lovastatina y fármacos moduladores del colesterol relacionados, pero la lesión hepática grave es rara. Muchos medicamentos contra el cáncer también pueden causar este tipo de daño hepático y los mecanismos varían de un medicamento a otro.
Enfermedad hepática crónica
El daño hepático progresivo causado por isoniazida, metildopa, furantantina, etc. es difícil de distinguir. Hepatitis crónica. Algunos pacientes comienzan con hepatitis aguda, mientras que otros comienzan con una enfermedad latente y eventualmente desarrollan cirrosis. Se ha informado que los pacientes que toman paracetamol durante un período prolongado (dosis diaria inferior a 3 g) pueden sufrir hepatitis crónica acompañada de fibrosis hepática. Los alcohólicos son especialmente susceptibles. Si un alcohólico tiene niveles elevados de transaminasas, especialmente AST (la hepatitis alcohólica no complicada rara vez supera las 300 UI), se debe sospechar la presencia de esta enfermedad. En ocasiones, la amiodarona puede causar lesión hepática crónica con cambios histológicos similares a la enfermedad hepática alcohólica, incluida la presencia de cuerpos de Mallory. El depósito de fosfolípidos en la membrana es uno de los mecanismos de patogénesis.
Como se mencionó anteriormente, la clorpromazina rara vez causa colestasis crónica con fibrosis biliar.
La infusión transarterial de medicamentos de quimioterapia (especialmente fluorouracilo) puede causar lesiones esclerosantes similares a la colangitis; el uso prolongado de metotrexato (generalmente utilizado para tratar la psoriasis o la artritis reumatoide) puede causar fibrosis hepática progresiva en secreto. Las pruebas de función hepática generalmente no muestran cambios significativos y. El diagnóstico sólo se puede realizar mediante una biopsia hepática. Aunque la fibrosis hepática inducida por metotrexato es poco común clínicamente, la mayoría de los autores recomiendan una biopsia hepática periódica si la dosis acumulada ha alcanzado entre 1,5 y 2 g. El arsénico causa fibrosis hepática no cirrótica e hipertensión portal. Además, los entusiastas de la salud que toman grandes cantidades de vitamina A o niacina ocasionalmente desarrollan fibrosis hepática crónica. En muchos países tropicales y subtropicales, el consumo de alimentos mohosos que contienen aflatoxinas puede ser una causa importante de enfermedad hepática crónica y carcinoma hepatocelular.
Existe evidencia considerable de que los anticonceptivos orales ocasionalmente causan adenomas hepáticos benignos y rara vez carcinoma hepatocelular (consulte la Sección 47, Cáncer primario de hígado). Además, los anticonceptivos orales se asocian con un aumento de la hiperplasia nodular focal del hígado (lesiones hamartomatoides adenomatosas), pero esta asociación no implica que sea un factor causal. Los adenomas y la hiperplasia nodular focal a menudo no presentan manifestaciones clínicas. Sin embargo, puede manifestarse como rotura abdominal repentina y sangrado, lo que requiere una exploración abdominal de emergencia. Los anticonceptivos orales también pueden causar hipercoagulabilidad sistémica, y las mujeres que toman anticonceptivos orales a menudo desarrollan trombosis de la vena hepática, lo que causa el síndrome de Budd-Chiari. Además, estos medicamentos pueden promover la formación de cálculos biliares y aumentar la incidencia de cálculos biliares.
La hepatitis inducida por fármacos se refiere al daño hepático causado por fármacos o sus metabolitos, y también es muy común en la práctica clínica. Algunas personas sanas sin antecedentes de enfermedad hepática o pacientes con enfermedades graves pueden experimentar diversos grados de daño hepático después de tomar ciertos medicamentos.
Los medicamentos dañan el hígado y provocan inflamación del mismo. Estos mecanismos son principalmente los siguientes:
① El daño directo a las células del hígado por los fármacos provoca una disminución del flujo sanguíneo del hígado, de la función de desintoxicación y de la tasa de eliminación de los fármacos, y promueve la acumulación de fármacos. Los medicamentos altamente tóxicos pueden destruir directamente células hepáticas enteras y causar necrosis de las células hepáticas, mientras que los venenos indirectos menos tóxicos pueden dañar selectivamente el sistema de excreción de bilis. Como tetracloruro de carbono, paracetamol, etc. Estos medicamentos actúan como toxinas protoplásmicas y causan daños extensos a muchos órganos, incluido el hígado.
Al igual que los haptenos, los fármacos pueden interactuar con proteínas portadoras en el hígado, provocando alergia a los fármacos y daño a las células hepáticas. Algunas personas pueden ser alérgicas a ciertos medicamentos.
③ Daño indirecto por metabolitos intermedios de fármacos. Algunas lesiones hepáticas están relacionadas con metabolitos tóxicos producidos durante la conversión de fármacos.
Algunos fármacos pueden producir productos tóxicos como grupos electrófilos, radicales libres y grupos oxígeno a través del metabolismo, que interfieren o destruyen el metabolismo normal o la estructura de las células del hígado, provocando degeneración, necrosis o colestasis de las células hepáticas. células del hígado.