¿Qué investigaciones se incluyen en los cursos de química medicinal para encontrar medicamentos seguros y eficaces?

Según los métodos y características técnicas utilizados en la investigación de fármacos, todo el proceso de investigación de fármacos se puede dividir en tres etapas principales: etapa de descubrimiento de fármacos; investigación preclínica de fármacos; En el pasado, el descubrimiento de fármacos se limitaba a examinar extractos de productos naturales o buscar pistas en patentes de compuestos. La síntesis de compuestos solo producía un compuesto a la vez y solo se producía una reacción a la vez, lo cual era muy ineficaz.

1. Introducción a la Genética Química

La genética química es el puente y vínculo entre el genoma y la investigación de nuevos fármacos. Se refiere al uso de compuestos de moléculas pequeñas que son altamente específicos de ciertas proteínas diana para analizar funciones genéticas y descubrir nuevos compuestos principales de fármacos. La genética química integra tecnologías relacionadas en los campos de la química combinatoria, la genómica, la proteómica, la biología molecular, la farmacología y otros campos. Utiliza pequeños ligandos químicos biológicamente activos como sondas para estudiar genes y proteínas estrechamente relacionados con las funciones biológicas humanas. compuestos líderes de fármacos de afinidad para el desarrollo de nuevos fármacos.

El llamado modelo de descubrimiento de fármacos de genética química consiste en descubrir los mecanismos de aparición y prevención de enfermedades a nivel celular y molecular a través de la investigación genómica funcional, encontrar y confirmar los objetivos de acción de los fármacos y luego buscar. para ellos a propósito. Los procedimientos generales para los modelos de descubrimiento de fármacos de genética química incluyen el descubrimiento de objetivos, la síntesis química combinatoria y la detección de paso alto.

2. Procesos clave y ventajas del modelo de descubrimiento de fármacos de genética química.

1. Descubrimiento de objetivos y diseño de fármacos

Encontrar objetivos farmacológicos es el primer paso en el desarrollo de nuevos fármacos. Los resultados de las investigaciones sobre ingeniería genética humana han proporcionado una gran cantidad de información para revelar los mecanismos de las enfermedades humanas. Estos genes o proteínas relacionados con enfermedades pueden servir como posibles objetivos farmacológicos. Utilice la correspondencia entre genes y proteínas para analizar la función de la proteína y determinar a qué enfermedad corresponde. La proteína se purifica y cristaliza, y la estructura de la proteína se determina mediante tecnología de difracción de rayos X para encontrar el objetivo del fármaco; .

Actualmente, varias tecnologías genómicas ofrecen oportunidades para identificar los mejores objetivos para los fármacos. Estas técnicas se pueden dividir en: estrategias globales para la identificación de proteínas patógenas y estrategias específicas de destino para la caracterización parcial de proteínas patógenas. El primero se centra en la identificación y el análisis de secuencia de objetivos farmacológicos, incluida la calibración de homología por computadora, el análisis diferencial de la expresión genética y el análisis del proteoma completo, el segundo brinda una explicación razonable de la función del gen, incluida la inhibición del gen, el ARNm antisentido y la inhibición de ribozimas, como predicen las simulaciones por computadora; la estructura y función de los productos genéticos. En la detección de actividad y la investigación clínica de células enfermas o modelos animales, podemos comprender mejor la relación entre el objetivo y la enfermedad, realizar el análisis funcional del gen o proteína objetivo y revelar el mecanismo de la enfermedad y su mecanismo de tratamiento a nivel molecular. nivel.

Una vez aclarada la función de la macromolécula biológica objetivo y determinada la estructura tridimensional, se puede comenzar el diseño de las moléculas del fármaco. Con el desarrollo de la informática, la aparición de estaciones de trabajo con gráficos avanzados ha llevado al rápido desarrollo de muchos métodos nuevos para el diseño de moléculas de fármacos. En la década de 1990, el diseño de moléculas de fármacos se convirtió en una herramienta práctica que involucra todos los aspectos de la investigación de fármacos y se ha convertido en una tecnología central para la investigación de fármacos innovadores. Según las estadísticas, gracias a la intervención de la simulación molecular y el diseño de fármacos asistido por ordenador, el ciclo de desarrollo de fármacos se ha acortado en 0,9 años.

Los métodos de diseño de fármacos se pueden dividir en dos categorías: diseño de fármacos basado en moléculas pequeñas (LBDD) y diseño de fármacos basado en la estructura de biomacromoléculas receptoras (SBDD). LBDD se basa principalmente en analizar la relación entre la estructura, las propiedades físicas y químicas y la actividad de fármacos existentes, y establecer una relación cuantitativa estructura-actividad o modelo farmacóforo para predecir la actividad de nuevos compuestos. Basado en la estructura tridimensional (estructura cristalina, estructura de resonancia magnética nuclear, estructura de microscopía crioelectrónica o estructura de simulación por computadora) de macromoléculas biológicas (proteínas, ácidos nucleicos, etc.). ), SBDD estableció la estructura tridimensional del complejo molécula pequeña-receptor mediante cálculos teóricos y simulaciones moleculares, predijo la interacción entre la molécula pequeña y el receptor y diseñó nuevas moléculas complementarias al receptor sobre esta base.

2. Síntesis química combinatoria

La química combinatoria se desarrolló originalmente para satisfacer las necesidades de la tecnología de detección por espectrometría de masas de paso alto para una gran cantidad de nuevas bibliotecas de compuestos. Proporciona una base material para la detección de paso alto, amplía el alcance de la detección de drogas y cumple con los requisitos para la detección rápida en genética química. La química combinatoria puede sintetizar una gran cantidad de moléculas orgánicas mediante sistemas de reacción química confiables.

Sobre la base de la estructura tridimensional de la misma macromolécula receptora, se pueden diseñar diferentes compuestos principales, y cada compuesto principal puede servir como armazón. Luego se modifica la estructura del armazón, utilizando diferentes grupos y fragmentos moleculares para "extenderse" desde diferentes partes del armazón hasta diferentes direcciones del receptor, obteniendo así diferentes compuestos. En el proceso de detección de fármacos, se pueden utilizar bibliotecas de muestras con diferentes estructuras moleculares para detectar diferentes enfermedades y diferentes modelos.

Uno de los primeros ejemplos de síntesis combinatoria en el descubrimiento de fármacos fue la síntesis de una biblioteca de péptidos descrita en un artículo publicado por Lilly Research Laboratories. Posteriormente, se utilizó para desarrollar posibles inhibidores pentapéptidos de la proteasa del VIH. Además de la síntesis de bibliotecas de péptidos, la química combinatoria también ha logrado grandes avances en la síntesis de otras bibliotecas de compuestos. Después de más de diez años de desarrollo, la mayor contribución de la química combinatoria es proporcionar un nuevo modo de pensamiento de investigación, concretamente el modo combinatorio. La base de la química combinatoria es cómo seleccionar las moléculas más ideales de diferentes bibliotecas químicas.

La síntesis de bibliotecas químicas combinatorias suele utilizar técnicas de química de estado sólido. La tecnología de síntesis en fase sólida incluye cuatro partes: (1) fase estacionaria; (2) grupos de enlace; (3) estrategias de protección y desprotección selectivas para grupos funcionales activos; Además de la síntesis química en fase sólida, la química combinatoria a veces también utiliza métodos en fase líquida. Al tener condiciones químicas adecuadas, como alto rendimiento o extracción simple líquido-líquido para obtener productos, la síntesis de bibliotecas de compuestos en fase líquida también es extremadamente adecuada.

La combinación orgánica de química combinatoria y el método de detección correspondiente, la tecnología de detección de paso alto, ha promovido el desarrollo de nuevos fármacos y se ha convertido en una tecnología central en el proceso de descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos. En particular, la introducción de bibliotecas de compuestos de moléculas pequeñas ha hecho que la química combinatoria sea más práctica en el campo del descubrimiento de fármacos.

3. Screening Qualcomm

El blindaje Qualcomm es una nueva tecnología desarrollada a finales del siglo XX. Tiene las características de rapidez, microvolumen, alta especificidad, alta sensibilidad, alta automatización y utilización total de los recursos farmacológicos, y a menudo se usa en combinación con química combinatoria. HTS es una tecnología clave de la plataforma de tecnología de genética química, que proporciona un nuevo enfoque para el descubrimiento de fármacos y aumenta la velocidad de detección de fármacos. Por ejemplo, las constantes físicas del espacio químico de los compuestos principales del receptor adrenérgico acoplado a proteína G (GPCR) identificados mediante detección funcional de paso ultraalto (uHTS) se compararon con parámetros de compuestos conocidos que modulan el mismo objetivo en la base de datos de medicamentos MDL (MDDR). La comparación muestra que el nuevo compuesto principal difiere en el espacio químico de los moduladores anteriores al tiempo que exhibe nuevas funciones objetivo, lo que proporciona una estructura de compuesto principal alternativa única para el descubrimiento de fármacos y la confirmación de objetivos.

En Qualcomm, la detección de drogas adopta modos de detección a nivel celular y molecular. Los resultados seleccionados por estos modelos deben analizarse caso por caso y verificarse mediante otros métodos de prueba necesarios:

(1) Interacción entre la muestra y el objetivo. El efecto terapéutico de los fármacos se debe principalmente a la combinación de fármacos con sitios específicos (objetivos) de macromoléculas biológicas en el cuerpo. Las drogas interactúan con los objetivos para lograr una unión mutua. Basado en el principio de interacciones intermoleculares, se puede establecer un modelo de detección para descartar muestras con afinidad por objetivos específicos.

(2) Efecto sobre la actividad enzimática. Cuando se examinan inhibidores de enzimas, se pueden detectar compuestos con afinidad basándose en el principio de interacción intermolecular, o se pueden detectar compuestos que afectan la actividad enzimática basándose en la actividad enzimática como indicador de detección. El uso de la actividad enzimática (observar la disminución de los sustratos de reacción o el aumento de los productos de reacción) como índice de observación puede explicar directamente el efecto del fármaco. Este modelo de detección se usa ampliamente en la detección de paso alto.

(3) Efecto sobre las células. Utilice células completas como objetivo de la acción del fármaco y observe el impacto de las muestras analizadas en las células completas. Este modo de acción puede ser a través de un objetivo específico o puede actuar sobre múltiples objetivos. Su efecto se obtiene en las condiciones de toda la célula, lo que puede reflejar la respuesta de toda la célula al fármaco.

Los métodos de detección de paso alto se utilizan generalmente en los siguientes pasos del descubrimiento y desarrollo de fármacos:

(1) Detección primaria y reevaluación. Después de la selección inicial, se seleccionan los compuestos activos y se vuelve a seleccionar el mismo modelo utilizando una serie de concentraciones para aclarar sus características de acción, intensidad y relación dosis-efecto en el objetivo, encontrando así el compuesto activo (muestra).

(2) Cribado en profundidad. Sobre la base de la selección inicial y la nueva selección, se utilizan modelos moleculares y celulares diferentes pero relevantes para seguir analizando las muestras obtenidas, incluida la prueba de la selectividad, la citotoxicidad y otras propiedades de las muestras.

(3) Cribado confirmatorio.

Realizar investigaciones más profundas y extensas sobre los compuestos principales obtenidos mediante un cribado en profundidad o los compuestos más activos seleccionados después de la optimización, incluidos los efectos farmacológicos, los procesos de metabolismo de los fármacos, la toxicidad general, etc., para determinar sus perspectivas de desarrollo. Las muestras que cumplen con los requisitos se identifican como compuestos candidatos a fármacos y entran en el proceso de investigación de desarrollo, es decir, investigación preclínica, para preparar la información necesaria para la investigación clínica.

Tercero, resumen

Como nuevo método de descubrimiento de fármacos, el modelo de descubrimiento de fármacos de genética química combina química combinatoria, detección de paso alto, diseño de fármacos asistido por computadora, proteómica, etc. ha acelerado el descubrimiento de fármacos. Además, la genética química, como modelo de investigación y desarrollo de nuevos fármacos, tiene ventajas únicas en la investigación de fármacos de moléculas pequeñas y promueve el desarrollo de fármacos de moléculas pequeñas. El descubrimiento de fármacos, como primer paso en la investigación de fármacos, ha mejorado su eficiencia y ha llevado el desarrollo de todo el nivel médico y la industria farmacéutica a un nuevo nivel.

Materiales de referencia:

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