¿Qué daño le causa el arsénico al cuerpo humano?
1 Efectos y peligros del arsénico para la salud
1.1 Efectos y peligros para la salud animal: Dado que el arsénico existe ampliamente en la naturaleza, los animales pueden ingerirlo, principalmente a través de alimentos vegetales, bebiendo. agua y aire, y tomar medicamentos que contengan arsénico. La cantidad residual de arsénico en animales en áreas contaminadas con arsénico es mucho mayor que en áreas no contaminadas [1]. Los experimentos con animales realizados por Groen et al. [2] demostraron que el arsénico trivalente puede inhibir significativamente la actividad de la piruvato oxidasa y afectar el proceso de oxidación de los carbohidratos en el metabolismo energético. Al mismo tiempo, la actividad de la succinato deshidrogenasa, lo que refleja la fuerza de la. También se inhibe el ciclo del ácido tricarboxílico. El arsénico también puede inactivar el sistema enzimático en el ciclo del ácido cítrico, dificultando así la oxidación y el metabolismo de las grasas. Los experimentos también muestran que concentraciones más altas de arsénico suprimen la función inmune del cuerpo. Genahr et al. informaron que el arsénico puede aumentar la susceptibilidad de los animales a los virus, lo que puede estar relacionado con el efecto inhibidor del arsénico sobre el interferón. Después de alimentar a los ratones con agua que contenía 0,5 mg/L de arsénico durante 3 semanas, los ratones mostraron una inmunosupresión significativa, que finalmente los llevó a la muerte por intoxicación. Además, en el experimento de Aasvold et al., la incidencia de leucemia linfocítica y linfohistiocitoma aumentó en comparación con el grupo de control. La administración de preparaciones de arsénico en la tráquea de ratas indujo adenocarcinoma bronquial y carcinoma de células broncoalveolares. Utilizando tecnología de cultivo de embriones completos de ratón, se estudiaron los efectos tóxicos del arsenito de sodio (1 ~ 40 mmol/L) y del arsenito de sodio (10 ~ 40 mmol/L) en el desarrollo de órganos embrionarios de ratón. Los resultados muestran que el arsénico trivalente (34 mmol/L) es teratogénico y letal en dosis más altas. Los efectos tóxicos del arsénico pentavalente son similares a los del arsénico trivalente, pero su concentración es 10 veces mayor que la del arsénico trivalente. Los trastornos del crecimiento y los defectos del desarrollo causados por los dos compuestos de arsénico se manifiestan principalmente como reducción de la longitud del cráneo, del diámetro de la cabeza y del diámetro de los ovarios, defectos del prosencéfalo, derrame pericárdico y otros trastornos del desarrollo. Li Yong [3] Para revelar aún más los efectos teratogénicos, la embriotoxicidad y el mecanismo del arsénico, utilizamos métodos de tinción embrionaria in vivo y etiquetado de extremos de ADN in situ para estudiar si diferentes dosis de arsénico inducen la apoptosis en embriones de rata de 9,5 días. Apoptosis y relación entre apoptosis y embriogénesis. Los resultados mostraron que la concentración de arsénico tenía una relación dosis-efecto significativa con la teratogenicidad y la mortalidad. La tinción in vivo mostró una gran cantidad de células apoptóticas dispersas en el cerebro, los ojos, el cuerpo, las yemas de las extremidades y otras partes del embrión, lo que concuerda con la aparición de teratomas. El marcaje in situ de los extremos del ADN confirmó además que el arsénico puede inducir la apoptosis en células embrionarias durante la organogénesis. La apoptosis está estrechamente relacionada con la teratogénesis y es uno de los mecanismos importantes de la teratogénesis por arsénico.
1.2 El daño del arsénico a la salud humana: El envenenamiento por arsénico es una enfermedad sistémica con daño a la piel como factor principal. Puede causar daños a la piel humana, el sistema respiratorio, el sistema digestivo, el sistema urinario y el sistema cardiovascular. , sistema nervioso, etc. El sistema, el sistema hematopoyético, etc. causan daños. Según su patogenia se puede dividir en intoxicación aguda e intoxicación crónica. La intoxicación aguda por arsénico es causada principalmente por grandes cantidades de exposición accidental al arsénico, que daña principalmente el sistema gastrointestinal, el sistema respiratorio, la piel y el sistema nervioso. Los síntomas son fatiga, vómitos, coloración amarillenta de la piel, dolor abdominal, dolor de cabeza y de los nervios e incluso coma. En casos graves, los síntomas son anomalías neurológicas, dificultad para respirar, insuficiencia cardíaca y muerte. La intoxicación crónica por arsénico se manifiesta principalmente en la piel, el cabello, las uñas y el sistema nervioso. Se manifiesta como piel seca y áspera, cabello quebradizo y caído, piel engrosada y queratinizada en las palmas y los dedos de los pies y polineuritis del sistema nervioso, como insensibilidad. y entumecimiento de las extremidades, o incluso pérdida del conocimiento, dificultad para moverse y trastornos del movimiento. Además del envenenamiento por arsénico causado por actividades humanas, también existe envenenamiento por arsénico causado por anomalías geoquímicas en muchos entornos nativos (envenenamiento endémico por arsénico). Por ejemplo, en el condado de Tainan, provincia de Taiwán, China, se produjo un envenenamiento por arsénico en 1961. La queratinización comenzó a aparecer en las palmas y los dedos de los pies, e incluso aparecieron erupciones y verrugas queratinizadas obvias en el dorso de las manos y los empeines, que estaban densamente distribuidas y Finalmente se convirtió en carcinoma de células escamosas (enfermedad del pie negro). Principalmente debido al consumo prolongado de agua subterránea con alto contenido de arsénico por parte de los residentes locales (0,1 ~ 0,18 mg/L) [4-6]. Además, hay informes similares en Mongolia Interior, Xinjiang y Argentina [7]. Los resultados de la investigación de Tetsuga Hideyoshi y otros muestran que los residentes de la prefectura de Niigata, Japón, comenzaron a beber agua contaminada con arsénico (> 1,0 mg/L) en 1950. Nueve años después le diagnosticaron intoxicación crónica por arsénico y 28 años después se descubrieron casos de cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer gástrico y cáncer de pulmón. Un estudio en la literatura [8] muestra que a medida que aumenta la ingesta de arsénico inorgánico en el agua potable, el riesgo de cáncer aumenta significativamente. Yanwu et al. [9] realizaron un estudio histológico de las lesiones cutáneas de los residentes que bebieron agua con alto contenido de arsénico en el área de Tiemengeng de la ciudad de Hohhot, Mongolia Interior.
Bajo microscopía óptica, se puede observar que los gránulos de melanina en las células basales aumentan y aparecen alternativamente proliferación y atrofia de acantocitos. La microscopía electrónica mostró que los gránulos de melanina en las células basales de la lesión aumentaron significativamente y los fuertes filamentos en la capa de células espinosas eran claramente visibles. Se produjeron cambios significativos en los desmosomas, los desmosomas se hicieron más grandes y más largos, y la línea media de los desmosomas se hizo más ancha y más larga. Esto demuestra que la piel es uno de los lugares donde se acumula el arsénico. La acumulación de arsénico puede provocar daños en la piel y cáncer. Un estudio realizado en la provincia de Taiwán demostró que cuando la ingesta total de arsénico a lo largo de la vida es de unos 20 g, la tasa de incidencia de cáncer de piel es del 6%. Zhang Yumin et al. [10] en Mongolia Interior analizaron a 793 residentes permanentes en áreas de envenenamiento por arsénico. Los resultados mostraron que la prevalencia de intoxicación por arsénico se correlacionó linealmente positivamente con la concentración de arsénico en el agua potable (r = 0,96, P <0,005). El análisis de correlación entre la prevalencia de lesiones cutáneas y la ingesta total de arsénico mostró que ambas tenían una correlación lineal positiva (r = 0,683, P < 0,05). A medida que aumenta la concentración de arsénico en el agua potable, el período de incubación del daño cutáneo se acorta gradualmente; el período de incubación más corto es 65438 ± 0,5a; el período promedio de incubación del cáncer de piel es 30,3a; Sin embargo, el mecanismo cancerígeno del arsénico aún no está claro. Algunos estudiosos creen que el arsénico puede ser un factor perjudicial en el proceso de carcinogénesis, en lugar de un carcinógeno directo. Algunos estudiosos también han propuesto la teoría del "carcinógeno compuesto".
2 Avances de la investigación y situación actual del mecanismo cancerígeno del arsénico
2.1 Metabolismo del arsénico en el cuerpo: El arsénico inorgánico ingresa al cuerpo humano y sufre cuaternización, y los principales metabolitos son el ácido monometilarsínico y el dimetilo. ácido arsénico El ácido arsínico se excreta en la orina. A medida que aumenta la ingesta de arsénico inorgánico, la carga de metilación del arsénico en el cuerpo aumenta. El metabolismo de metilación biológica del arsénico utiliza principalmente (S-adenosilmetionina, Sam) como donante de metilo, y la ADN metiltransferasa (mtasa) transfiere el grupo metilo al quinto carbono del anillo de citosina. Atómicamente, los patrones de metilación del ADN se pueden replicar con alta fidelidad. , manteniendo así el fenotipo celular y la estabilidad genética [165438]. Dtyblo et al. [12] señalaron que el paso de reducir As3+ a As5++ puede ser el paso limitante de la velocidad del metabolismo de la metilación del arsénico. El arsénico reduce su toxicidad aguda mediante la metilación, pero ¿aumenta la genotoxicidad? Se informó poca información.
2.2 Genotoxicidad del arsénico: El arsénico no es un mutágeno específico y no puede inducir mutaciones puntuales en los genes; sin embargo, el arsénico puede inducir daños estructurales en el ADN, como aberraciones cromosómicas, intercambios de cromátidas hermanas y aumento de las consecuencias citológicas [. 13]. Un estudio toxicológico sobre intoxicación aguda por arsénico causado por trióxido de arsénico realizado por Yamauch et al [14] de Japón encontró que el producto del daño del ADN (8-hidroxi-2-desoxiguanosina, 8-HodG) en la orina de pacientes adultos con arsénico agudo. El envenenamiento puede ser causado por la ingestión. El trióxido de arsénico causa daño al ADN en el cuerpo y aumenta significativamente los niveles de 8-HodG en la orina. También se observó que casi todo el arsénico del cuerpo se excretaba del cuerpo y todavía había daños continuos en el ADN. Sin embargo, los niveles de productos de daño del ADN en la orina volvieron a la normalidad después de 6 meses. La medición de los niveles urinarios de 8-Hodgg puede evaluar eficazmente el daño al ADN causado por la exposición al arsénico. Para comprender el daño y el mecanismo del ADN celular in vivo, Duan Zhigang et al. [15] utilizaron tecnología de electroforesis en gel unicelular para analizar la fragmentación del ADN en células de la médula ósea de ratón. Los resultados muestran que dosis altas de arsénico pueden dañar el ADN de las células de la médula ósea de ratón e inducir el entrecruzamiento de proteínas entre el ADN, mientras que dosis bajas de arsénico pueden afectar la sensibilidad del ADN a otros mutágenos. El arsénico no tiene ningún efecto dañino directo sobre el ADN, pero se ha informado que puede provocar roturas de una sola cadena del ADN. Lynn, de la provincia de Taiwán, estudió el efecto del arsénico en la integridad del ADN de las células del músculo liso vascular humano. Los resultados muestran que el arsenito activa la NADH oxidasa para producir superóxido, lo que a su vez provoca daño oxidativo al ADN. Forance et al. [16] utilizaron un método de elución alcalina para analizar las roturas de una sola cadena del ADN y los resultados mostraron que el arsénico puede romper niveles moderados de roturas de una sola cadena del ADN. Rossman et al. [17] inhibieron la reparación de E. coli con diferentes funciones de reparación basándose en la replicación del ADN RecA. Okri et al. [18] estudiaron los efectos del arsénico trivalente (As2O3) y del arsénico pentavalente (Na2HAsO4) en la reparación del ADN de fibroblastos humanos normales después de la irradiación con RV. Los resultados mostraron que el arsénico inhibe la reparación del ADN. Lee et al. [19] han demostrado que la estimulación de la síntesis de ADN por parte del arsénico conduce a la amplificación de genes. Los efectos cancerígenos del arsénico se pueden lograr mediante la amplificación de oncogenes (como los oncogenes y los genes supresores de tumores). Guo et al. [20] utilizaron inmunohistoquímica para detectar la expresión de la proteína bcl-2, el gen p53 y el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) en lesiones de queratinización de la piel causadas por intoxicación crónica por arsénico. Resultados: La tasa de positividad de PCNA fue de 57,65438±0%.
Se sugiere que las células que expresan proliferan activamente en lesiones cutáneas crónicas queratinizadas con arsénico. Esta puede ser una de las bases patológicas importantes para la evolución de la queratosis crónica por arsénico en cáncer de piel. La proliferación celular anormal y la inhibición de la apoptosis juegan un papel determinado en la evolución y desarrollo de los tumores. Además, el arsénico afecta la expresión de al menos cinco genes: proteína de choque térmico, hemo oxigenasa, queratina, metalotioneína y genes de resistencia a múltiples fármacos [21].
2.3 El efecto del arsénico en la comunicación intercelular de unión gap (GJIC): GJIC es un proceso fisiológico importante de las células y juega un papel importante en la regulación de la proliferación, diferenciación y funciones metabólicas normales de las células [22]. Muchos datos indican que la inhibición de GJIC puede conducir a una regulación anormal del crecimiento celular. Por lo tanto, algunos estudiosos han propuesto la prueba GJIC como un medio eficaz para detectar carcinógenos no mutagénicos [23]. Yao Biyun et al. [24] utilizaron experimentos sinérgicos sobre el metabolismo de las células V79 para discutir los efectos del arsenito de sodio y el arseniato de sodio en GJIC. Los resultados mostraron que el arsenito de sodio podría inhibir significativamente la sinergia metabólica entre las células V79, y su efecto inhibidor mostró una relación dosis-respuesta en el rango de concentración baja (0,008 ~ 0,2 μ mol/L). El arseniato de sodio también puede inhibir la sinergia metabólica de las células V79, pero la relación dosis-efecto no es obvia. Este estudio sugiere que la inhibición de la comunicación entre las uniones intercelulares puede ser un mecanismo cancerígeno importante del arsénico. Deng Furong et al. [25] estudiaron el efecto del trióxido de arsénico en la comunicación de las uniones comunicantes en los fibroblastos de la piel humana y descubrieron que el trióxido de arsénico puede inhibir significativamente la GJIC de los fibroblastos de la piel humana, con una dosis significativa en el rango de concentración de 0,005 ~ 5,0 μ. mol/L: los resultados indican que el efecto inhibidor del arsenito sobre el GJIC puede ser su efecto temprano específico sobre las células, lo que sugiere que el arsénico puede desempeñar un papel principalmente en la etapa de promoción del crecimiento de los tumores.
2.4 Especificidad del tipo de célula en la carcinogénesis por arsénico: Guo [26] de la provincia de Taiwán encontró que altas concentraciones de arsénico en el agua potable estaban asociadas con la suma de carcinomas de células transicionales de vejiga, riñón, uréter y carcinomas totales. uretra en hombres y mujeres. Esta asociación también existe para el adenocarcinoma de vejiga masculino. Esta asociación también se encontró en el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas de piel, pero no en el melanoma maligno. Se encontró una asociación similar en el carcinoma de células escamosas de pulmón, pero no en el adenocarcinoma. Dolan et al. [27] realizaron biopsias de piel con arsénico en pacientes con intoxicación crónica endémica por arsénico y descubrieron que el carcinoma de células basales (BBC) por arsénico representaba el 60,0% de los tumores malignos de la piel. Los resultados muestran que el efecto cancerígeno del arsénico es específico de cada célula.
En resumen, el mecanismo cancerígeno de los compuestos de arsénico es un proceso bastante complejo y su carcinogenicidad ha sido confirmada por una gran cantidad de datos epidemiológicos. Sin embargo, aún no se ha establecido un modelo experimental animal ideal para la carcinogénesis por arsénico y su mecanismo cancerígeno necesita más estudios.