¿Cómo pueden los humanos mantenerse sanos en un mundo lleno de bacterias?
La biología computacional está revelando las habilidades del sistema inmunológico para identificar patógenos invasores.
En el proceso de búsqueda de respuestas, Hannah Meyer, investigadora y experta en bioinformática del Laboratorio Cold Spring Harbor en Estados Unidos, notó un tipo de glóbulo blanco llamado células T. Este es un tipo de linfocito que juega un papel importante en la respuesta inmune. Una vez que las células T se producen en la médula ósea, viajan a través del torrente sanguíneo hasta el timo, donde son "entrenadas" para madurar. El timo es el órgano linfático central del cuerpo humano, situado cerca del corazón y, a menudo, se divide en lóbulos izquierdo y derecho asimétricos.
Hannah Meyer señaló que las células T no solo pueden reconocer y destruir células infectadas por invasores extraños como el COVID-19, sino que también pueden enviar señales a otras partes del sistema inmunológico para movilizarlas cuando sea necesario. Estas funciones dependen de la capacidad de las células T para distinguir patógenos peligrosos de las células humanas, una capacidad que se adquiere en el timo. En cuanto a cómo obtenerlos, aún no lo sabemos. "Sabemos que el timo lo representa todo", dijo Meyer, "pero no sabemos cómo se regula".
Modelado por computadora
En el microambiente único del timo, Las células T y las células epiteliales interactúan en combinaciones y secuencias casi infinitas. Es posible observar directamente estas interacciones en el laboratorio, pero si intentas explorarlas empíricamente, es como predecir el resultado de una partida de ajedrez probando todas las formas posibles. Hannah Meyer está diseñando un modelo informático que puede simular estas combinaciones para determinar cuáles son más importantes para entrenar las células T en el timo. Estos resultados harán que la investigación del laboratorio sea más específica.
Los estudios de laboratorio de células inmunes y los modelos informáticos de respuestas inmunes a menudo existen en campos académicos separados, pero lo que Meyer está haciendo ahora es integrar los dos en un campo más amplio: la biología computacional. "Necesitamos combinar métodos experimentales y computacionales para obtener una comprensión básica de lo que realmente significa 'salud' y comprender qué podría estar fallando con ciertos síntomas", dijo.
En el laboratorio de Hannah Meyer, El equipo de investigación diseñó un programa para simular el entorno que experimentan las células T. Pueden agregar variables ambientales, evaluar la probabilidad de diversas respuestas celulares y realizar experimentos para comparar los resultados del modelo con el comportamiento real de las células inmunes. Su objetivo es descubrir cómo las células T nacientes de Chu se transforman en "guerreros" inmunes contra los patógenos y, en última instancia, determinar la relación entre las enfermedades infecciosas, el cáncer, la dieta y el sistema inmunológico.
Imagen de microscopía electrónica en color de células T.
El viaje de las células T comienza en la infancia, cuando las células T inmaduras siguen un camino de señales químicas hacia el timo. Las células T se producen en la médula ósea e inicialmente sólo tienen los "receptores" necesarios para detectar estas sustancias químicas. Antes de abandonar el timo para combatir enfermedades, las células T deben desarrollar un conjunto adicional de receptores específicos para poder reconocer todo tipo de células, tejidos y proteínas sanas. De lo contrario, acaban atacando a los objetivos equivocados. "Las células T tienen que saber todo lo que puedan encontrar en otras partes del cuerpo sin migrar", dijo Hannah Meyer. Dado que el cuerpo humano promedio contiene alrededor de 200 tipos y 30 billones de células, cada célula T necesita un "entrenamiento" muy detallado.
Esta formación proviene de células epiteliales especializadas en el timo. Estas células pueden presentar todos los fragmentos de proteínas, conocidos como epítopos, que las células T pueden encontrar en todo el cuerpo, lo que les permite aprender a reconocer el "aspecto" de casi cualquier célula y tejido sano. Por lo tanto, cuando las células T finalmente abandonan el timo para realizar la tarea de combatir las enfermedades, saben que cualquier célula con una apariencia desconocida debe ser extraña y puede traer enfermedades y peligros.
Los investigadores generalmente saben que el entrenamiento de las células T por parte de las células epiteliales del timo tiene como objetivo principal hacerlas "reconocer" todos los epítopos proteicos en personas sanas, pero faltan detalles específicos sobre cómo entrenarlos.
No sabemos cómo se produce este "entrenamiento", ni cuántas células epiteliales deben visitar las células T antes de considerarse completas, ni si las células T deben exponerse a diferentes epítopos en un orden específico. Comprender estos detalles podría explicar las diferencias clave entre respuestas inmunes efectivas y defectuosas.
Hace dos años, Hannah Meyer estaba estudiando otra cuestión igualmente compleja: ¿Cuál es la diferencia entre un corazón sano y uno propenso a sufrir enfermedades cardíacas? Al igual que su investigación actual, también recurre a modelos informáticos y simulaciones para comprender los componentes genéticos y fisiológicos clave que hacen que el corazón lata de manera eficiente. Para cerrar la brecha entre los estudios experimentales y modelo del corazón humano, desarrolló un conjunto de programas informáticos, incluido un "simulador de fenotipo" que convierte genotipos (la información genética de un organismo) en fenotipos (la información genética de un organismo observable). Por ejemplo, el cabello castaño es un fenotipo que es el resultado de la expresión del genotipo del color del cabello. Este proceso de traducción y exportación puede ser bastante complejo, ya que el fenotipo puede verse influenciado por numerosos factores ambientales y mecanismos de retroalimentación in vivo.
Combinando simulación y experimentación
Hannah Meyer está intentando aplicar métodos computacionales para dilucidar los componentes genéticos de la fisiología cardíaca para abordar la biología que más le interesa. Pregunta científica: ¿Cómo entrenan los timocitos T? células. En este estudio, sus simulaciones permitieron a los investigadores conectar varios factores importantes (como la ubicación y la duración del entrenamiento) y luego observar la variedad de características relacionadas con el sistema inmunológico que las células podrían adquirir en respuesta. El conjunto de datos resultante proporciona una "imagen real" de los diferentes patrones de respuesta inmune en estos escenarios simulados. Al experimentar con diferentes variables de entrada, los investigadores pueden explorar cómo las interacciones y relaciones celulares específicas influyen en la función inmune. Los resultados también pueden guiar los estudios de laboratorio e identificar cambios moleculares relevantes en las células T.
? El colega de Hannah Meyer, Samir Bai Ya, que estudia inmunología en el Laboratorio Cold Spring Harbor, quedó particularmente fascinado por el uso de los métodos computacionales de Meyer para examinar la relación entre el cáncer, la dieta y el sistema inmunológico. Los estudios han demostrado que una dieta rica en grasas causa tumores más grandes en ratones, aparentemente relacionados con la capacidad de un sistema inmunológico debilitado para eliminar las células cancerosas, pero los científicos no saben qué procesos relacionados con las grasas contribuyen al debilitamiento de las células T. Hay tantas variables y mecanismos en juego, dijo Bai Ya, que es un "caos de datos multidimensional".
Para resolver esta confusión, Bai Ya trabajó con Meyer para encontrar la relación causal entre la dieta y los fenotipos del cáncer a través de simulaciones por ordenador. Sin la ayuda de las computadoras, podrían haber pasado años antes de que reconociéramos esta relación. Los análisis y simulaciones por computadora pueden conducir a nuevas hipótesis, que luego pueden usarse para diseñar experimentos para saber si los factores dietéticos desencadenan una respuesta directamente o la debilitan a través de células inmunes como las células T. "Como científico de laboratorio, nunca sabes si algo está regulando el proceso que estás estudiando hasta que haces un experimento funcional, como apagarlo o sobreactivarlo", dijo Bai Ya.
Al mismo Al mismo tiempo, Hannah Meyer también desarrolló algunos métodos nuevos basados en éxitos anteriores en el desarrollo de software para ayudar a Bai Ya y otros investigadores experimentales a identificar estos procesos de manera más efectiva. Señala que el nuevo programa se centra en las interacciones de células individuales, "tratando cada célula como un factor independiente", permitiendo que las células inmunes simuladas se muevan naturalmente en una malla 3D y rastreando sus interacciones.
Meyer quiere saber si diferentes vías e interacciones en el timo, y diferentes secuencias de interacciones, cambian la función inmune de las células T. Estos resultados servirán de inspiración para experimentos posteriores. Por ejemplo, si su modelo muestra que cuando las células T se mueven a lo largo de una determinada ruta, es más probable que fallen y ataquen a las células sanas, los investigadores podrían diseñar experimentos para explorar si existe una prioridad de migración de las células T en el timo, o si las células T células El hecho de que las células maduren o no depende de su ubicación.
Investigadores de genética e inmunología de todo el mundo han comenzado a utilizar los programas de Meyer para sus estudios; su conjunto de software de análisis genético, incluido Phenotype Simulator, está disponible de forma gratuita y se ha descargado más de 34.000 veces. Un grupo de usuarios establecido puede informar problemas en cualquier momento y ayudar a Mayer a desarrollar parches para ajustar el simulador a tareas de investigación específicas. "Es importante facilitar el trabajo de otras personas", afirmó Mayer.
Por supuesto, el plan de Meyer no es revelar una píldora mágica que pueda estimular el sistema inmunológico cuando sea necesario.
"La gente quiere una fórmula para eliminar el COVID-19, pero la investigación científica no funciona de esa manera", afirmó Bai Ya. "Ni siquiera conocemos las bases moleculares y celulares de enfermedades complejas. Necesitamos comprender estos procesos y cómo interactúan". El trabajo de Hannah Meyer es proporcionar herramientas que ayuden a los investigadores a comprender estos procesos. Gracias a esfuerzos continuos, los humanos estamos cada vez más cerca de desvelar el misterio del sistema inmunológico.