Inversiones reales en investigación en oncología clínica
? En aplicaciones clínicas reales, el mismo método de tratamiento se utiliza a menudo para pacientes con cáncer de pulmón con 19del y 21 exón L858R. Sin embargo, con la subdivisión de subgrupos en los estudios clínicos, vemos que la sensibilidad de estos dos grupos de personas a los medicamentos dirigidos al EGFR no es exactamente la misma, por lo que ha surgido el concepto de "tratamiento clasificado", entonces, ¿cómo tratar los más ¿Mutaciones comunes de EGFR, 19del y L858R?
El profesor Wu Yilong del Hospital Popular Provincial de Guangdong señaló en el 17 Foro de la Cumbre sobre el Cáncer de Pulmón de 2020 que se necesitan dos subtipos de mutaciones sensibles a EGFR (exón 19Del y exón 21 L858R) y si van acompañadas de daño cerebral. El cáncer se subdivide y se dan diferentes tratamientos:
? Para los pacientes con Del19, se recomienda primero el TKI de segunda generación afatinib y el TKI de tercera generación osimitinib.
Para pacientes con mutación L858R, se recomienda en primer lugar utilizar el TKI de segunda generación dacomitinib, el TKI de primera generación erlotinib (Trocquer) + bevacizumab o icotinib (Kemena).
? Para los pacientes con metástasis cerebrales, se recomienda primero el TKI osimitinib de tercera generación y el TKI icotinib de primera generación.
19 Del es diferente de L858R.
Saber qué está pasando significa saber por qué está pasando. A continuación, te contaré por qué se eligen distintos tratamientos para diferentes mutaciones del EGFR.
? 1.? Las estructuras moleculares son diferentes.
19Del está ubicado en la región de la hélice aC y L858R está ubicado en la región del bucle A, lo que puede afectar la autofosforilación. 21 La mutación L858R puede exhibir un mayor grado de fosforilación y responder ligeramente menos a los TKI de EGFR que 19Del, mientras que 19Del responde más a los TKI de EGFR.
2.? Las características clínicas de los pacientes con estos dos tipos de mutaciones son diferentes.
La mutación de 21 L858R tiene más probabilidades de combinarse con mutaciones en otros genes, es decir, la frecuencia de mutaciones ** es del 69%, mientras que la frecuencia de 19Del combinada con mutaciones ** es del 41% . Cuanto mayor es la frecuencia de mutación combinada, mayor es la probabilidad de resistencia, lo que en realidad explica hasta cierto punto que el mismo EGFR TKI no sea tan eficaz como la población con mutación 21 L858R. ? Muchos ensayos controlados aleatorios (ECA) de gran tamaño han encontrado que los EGFR-TKI de primera, segunda y tercera generación exhiben diferentes efectos terapéuticos en pacientes con mutaciones 19 del y 21 L858R. En general, los beneficios de SSP y SG de los pacientes con la mutación 19 del fueron significativamente mayores que los de los pacientes con la mutación 21 L858R.
3.? Los mecanismos de resistencia a los medicamentos son diferentes.
Los pacientes con 19DEL tienen una mayor probabilidad de sufrir la mutación T790M, 63% frente a 38%, por lo que 19Del tiene más probabilidades de tener éxito en la secuenciación posterior. Mutación 19Del, ¿por qué se recomienda primero afatinib y osimitinib?
1 En comparación con la quimioterapia, el tratamiento de primera línea con EGFR-TKI prolongó significativamente la SSP, pero no tuvo ningún beneficio en la SG. A través de estudios sobre -LUX-Lung3 y LUX-Lung 6, se descubrió que afatinib es el primer fármaco dirigido en el grupo de pacientes Del19 y puede aportar un beneficio significativo de SG (supervivencia general), especialmente en 65449. Y la seguridad es controlable.
2. Además, los pacientes con cáncer de pulmón 19del tienen más probabilidades de desarrollar la mutación T790M después de usar EGFR-TKI de 1.ª o 2.ª generación. La mayoría de los datos clínicos muestran que, en comparación con 1+3 generaciones de tratamiento secuencial, el tratamiento secuencial de "2+3 generaciones" tiene un período de supervivencia más largo y los pacientes con Del19 se benefician. ? Un estudio retrospectivo multicéntrico japonés publicado en Anticancers 2019 mostró que la TRO y la tasa de control de la enfermedad (DCR) del tratamiento secuencial con afatinib eran significativamente más altas que las del grupo de tratamiento secuencial con fármacos dirigidos de primera generación, con TRO del 82,9 % y 53,9. respectivamente, los DCR son 91,4% y 7655 respectivamente.
Además, los resultados del estudio del mundo real GioTag mostraron que los pacientes asiáticos con Del19 tuvieron una mediana de SG de casi 4 años después del tratamiento con afatinib y osimitinib. Por lo tanto, de los resultados de los ECA y RWS se desprende que el tratamiento de primera línea con afatinib es eficaz.
3. Según los resultados del estudio FLAURA, cuando la PFS de la población total era de 18,9 meses, la PFS de la mutación Del19 alcanzó los 21,4 meses, mientras que la PFS de la mutación L858R fue de solo 14,4 meses. Desde una perspectiva de seguridad, en comparación con los TKI EGFR de primera y segunda generación, osimertinib tiene menos eventos adversos, es más aceptable para los pacientes y se tolera mejor. ? Actualmente, osimertinib se ha comercializado en el país y en el extranjero y se recomienda como fármaco prioritario para pacientes con mutaciones de EGFR en las últimas directrices del NCCN. También figura como fármaco recomendado de categoría I en las directrices de la Sociedad China de Oncología Clínica (CSCO). . Por tanto, osimertinib puede ser la primera opción para pacientes con 19del, especialmente aquellos con metástasis cerebrales.
19del, afatinib u oxitinib, ¿cuál es el preferido?
Si va acompañado de metástasis cerebral, no hay nada de malo en elegir osimitinib primero. Si no hay metástasis cerebrales, la elección del fármaco no es más que eficacia y precio. En términos de eficacia, no existen estudios comparables sobre el afatinib de segunda generación y el osimertinib de tercera generación. Ambos son recomendados por * * *, por lo que los datos de la investigación actual muestran que coinciden. Teniendo en cuenta los precios aceptables de los medicamentos para los pacientes, tanto afatinib como osimertinib están incluidos actualmente en el seguro médico. Los costos específicos se muestran en la siguiente figura. Por lo tanto, el costo mensual de osimertinib es relativamente bajo y el precio de reembolso mensual del seguro médico es. 1.674 yuanes/caja.
Mutación L858R
¿Por qué se recomienda primero dakotinib, A+T e icotinib?
1. En el estudio ARCHER 1050, en comparación con gefitinib, dakotinib extendió la duración de dos mutaciones sensibles, a saber, la eliminación del exón 19 y la sustitución L858R del exón 21. PFS y OS. Sin embargo, en el análisis de subgrupos de L858R, la mediana de SG del grupo de dacotinib fue de 32,5 meses, 9,3 meses más que la del grupo de gefitinib, y el riesgo de muerte se redujo en un 33,5 % (HR=0,665, bilateral). P= 0,0203). ?
2. El análisis de subgrupos del estudio Tong 1509 muestra que bevacizumab combinado con erlotinib (A+T) parece tener un beneficio más significativo que erlotinib solo. El resultado de la revisión independiente de PFS llega a los 19,5 meses, lo que supone casi 65.438+ meses más que el resultado de la revisión independiente de TKI.
3. Este estudio muestra que en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutación EGFR 21L858R, la dosis doble de icotinib tiene mejor eficacia y control que la dosis convencional de icotinib. En la práctica clínica, la dosis doble de icotinib proporciona una nueva opción de tratamiento para estos pacientes.
Mutación L858R, ¿cómo elegir entre las tres opciones?
1.? Para pacientes con cáncer de pulmón con mutación L858R y metástasis cerebral, se recomienda primero osimitinib o Kemena. Para los pacientes con cáncer de pulmón sin metástasis cerebral y mutación 21-L858R, existen tres opciones: dakotinib, A+T o icotinib. ? Entre ellos, la SSP de dakotinib no solo es mejor que la de otros fármacos, sino que también es el único EGFR-TKI que actualmente tiene una ventaja en cuanto a SG; En comparación con los TKI solos, la terapia combinada A+T puede prolongar significativamente la SSP, hasta 19,4 meses, y es más adecuada para pacientes con la mutación L858R. Sin embargo, en la combinación de A+T, el número de EA aumentó significativamente.
2.? Icotinib: 1.345,05 yuanes/caja (125 mg*21 comprimidos), 1.729,35 yuanes/mes después del reembolso del seguro médico. El precio unitario de una caja de dakotinib es de 5.660 yuanes y cada mes se utilizan cuatro cajas. Actualmente no está incluido en el seguro médico, pero también se ha introducido una política de asistencia al paciente: los primeros auxilios para pacientes de ingresos bajos y medios son "4+N (12 meses)" y la asistencia de seguimiento es "4+ X (hasta que la enfermedad progrese)", es decir, los pacientes están utilizando este método. Durante el plan de rescate, puede comprar cuatro cajas de dakotinib por su cuenta para solicitar el rescate y continuar tomando el medicamento hasta que la afección progrese. ? Erlotinib + Bevacizumab: En las negociaciones de seguro médico de 2019, el precio de bevacizumab se redujo nuevamente en un 24,92% y se incluyó en el seguro médico nacional a un precio de 1.500 yuanes/frasco (100 mg). La dosis convencional de bevacizumab es de 15 mg/frasco.
Después del reembolso del seguro médico (basado en una tasa de reembolso del 70%), es de 4.050 yuanes, y el costo mensual de erlotinib después del seguro médico es de 729 yuanes, por lo que el costo mensual de usar el plan A+T es básicamente de alrededor de 4.800 yuanes, y eso es después del reembolso del seguro médico. ?
Números resumidos:
1. Para los pacientes con cáncer de pulmón Del19, osimitinib puede ser la primera opción, seguido de afatinib.
? 2. Para los pacientes con cáncer de pulmón con mutación L858R, el costo de dakotinib o icotinib es menor que el de A+T. Además, dakotinib es actualmente el único EGFR-TKI con beneficio para la SG. Por lo tanto, en general, puede ser el preferido. .