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Resistencia a la aspirina; polimorfismo genético
La aspirina, como fármaco antiagregante plaquetario eficaz, se utiliza ampliamente en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Prevención y tratamiento. La observación clínica muestra que la aspirina puede reducir la tasa de recurrencia de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares en aproximadamente un 25%. Sin embargo, no todos los pacientes se benefician del tratamiento con aspirina. Los estudios han demostrado que entre 0,4 y 83,3 personas no son sensibles al efecto antiplaquetario de la aspirina, es decir, existe resistencia a la aspirina (AR) [1]. Se desconoce el mecanismo exacto de la resistencia a la aspirina y la genética puede ser un factor importante. Este artículo revisa la investigación sobre AR y polimorfismos genéticos en los últimos años de la siguiente manera.
1 Resistencia a la aspirina
1.1 Definición de resistencia a la aspirina Bhatt [2] et al dividieron la resistencia a la aspirina en clínica y bioquímica. Clínicamente, la enfermedad vascular isquémica todavía ocurre después de la aspirina oral. Biológicamente, la aspirina oral no logra cambiar los resultados de las pruebas de función plaquetaria.
1.2 Clasificación de la resistencia a la aspirina [3] La resistencia bioquímica a la aspirina se divide en tres tipos: (1) Resistencia a la aspirina tipo I (tipo farmacocinético): la aspirina oral a la misma dosis no puede inhibir la síntesis de tromboxano (TX) y Agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, in vitro, la adición de 100 μmol/L de aspirina al plasma rico en plaquetas inhibió este efecto, lo que sugiere que existen diferencias farmacocinéticas considerables en el uso de aspirina en dosis bajas. (2) Resistencia a la aspirina tipo II (tipo farmacodinámico): después de la aspirina oral in vivo e in vitro, la síntesis de TX y la agregación plaquetaria inducida por colágeno no se inhiben, lo que sugiere que el mecanismo de este tipo de resistencia a la aspirina está relacionado con la ciclooxigenasa (COX). Polimorfismos genéticos relacionados sexualmente. (3) Resistencia a la aspirina tipo III (resistencia a pseudoaspirina): la aspirina oral puede inhibir la síntesis de TX, pero no puede inhibir la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Este tipo de paciente se denomina "pseudorresistencia" porque la aspirina tiene el efecto de inhibir la síntesis de TX, pero no puede inhibir la agregación plaquetaria inducida por otras sustancias como el colágeno.
2 Mecanismo de resistencia a la aspirina
El mecanismo específico de la AR no está claro y puede estar relacionado con una variedad de factores, como una dosis insuficiente del fármaco, la ciclooxigenasa 1 (COX1) y la glicoproteína plaquetaria. (GP) polimorfismos del gen, colágeno, tabaquismo, dislipidemia, etc. Los receptores de tromboxano A2 (TXA2), adenosín difosfato (ADP), colágeno, trombina y glicoproteína (GP) IIb/IIIa pueden inducir la vía de activación plaquetaria, pero la aspirina sólo puede bloquear eficazmente la vía del tromboxano A2. La investigación actual sobre la relación entre las vías de activación plaquetaria y los polimorfismos genéticos y la resistencia a la aspirina se centra principalmente en los siguientes aspectos [5?6]: (1) Ciclooxigenasa 1 (Cox?1, Cox?1 (2) Antígeno plaquetario 1/plaquetas. Polimorfismo del antígeno 2 (PLA1/PLA2) que codifica la membrana plaquetaria GPⅲA en la vía de activación GPⅱB/ⅲA (3) 807C/T que codifica la membrana plaquetaria GPⅰA/GPⅱA en la vía de activación del colágeno y polimorfismo 873G/A. (4) Polimorfismo genético del receptor de 5?adenosina difosfato P2Y1. Estos sitios polimórficos pueden afectar el efecto antiplaquetario de la aspirina. Análisis del mecanismo de resistencia a la aspirina a nivel genético.
2.1 Polimorfismo del gen COX La COX es una importante enzima limitante de la velocidad en la síntesis de prostaglandinas. Tiene dos isoenzimas: COX? 1 y COX? 2. ¿Timonel? 1 es la primera enzima en la vía de conversión del ácido araquidónico en prostaglandina G/H. Tiene dos actividades enzimáticas, una es ciclooxigenasa y la otra es hidroperóxido (HOX), que reduce la prostaglandina G, genera prostaglandina H, que se cataliza aún más. por la COX en prostaglandinas y tromboxano [7]. ¿El mecanismo antiplaquetario de la aspirina es principalmente COX? 1 La serina 530 se acetila irreversiblemente, inactivando así la enzima y bloqueando la formación de TXA2.
Se han descubierto múltiples sitios de polimorfismo del gen COX [8]. Diferentes polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de COX pueden afectar la estructura o conformación de la proteína de COX, lo que hace que su sensibilidad a la inhibición de la aspirina sea muy desigual. En algunos casos, forma la base estructural de la AR. pacientes.
Maree et al [9] clasificaron 144 pacientes con enfermedad coronaria basándose en la COX? El polimorfismo de un solo nucleótido de 1 se dividió en cinco grupos [A842G, C22T(R8W), G128A(Q41Q), C644A(G213G), C714A(L237M)], a todos los cuales se les administró aspirina por vía oral, y se encontró A65438. ¿Con un mutante? La activación plaquetaria inducida por ácido araquidónico y el tromboxano B2 sérico (tx B2, un producto posterior de TXA2) fueron más pronunciados en pacientes con el alelo 842G en comparación con el A842 de tipo salvaje, lo que sugiere que son portadores del mutante. Los pacientes con el alelo 842G son insensibles al tratamiento con aspirina. ¿Mostrarlo a Cox? La variación genética en 1 afecta la agregación plaquetaria y la trombosis inducidas por el ácido araquidónico, y la respuesta del paciente a la aspirina está impulsada en parte por la COX. Genotipo 1. ¿González? La investigación de Conejero et al [10] demostró que Cox? El alelo 1 50T puede estar asociado con la resistencia a la aspirina.
2.2 Polimorfismo del gen de la glicoproteína plaquetaria (GP) ⅱb/ⅲa. La glicoproteína plaquetaria GPⅱb/ⅲa es un miembro de la familia de integrinas del receptor de adhesión celular y contiene fibrina, fibronectina y factor de von Willbrand. Sitio para proteínas de adhesión y participa en la adhesión y agregación plaquetaria. La AR puede estar relacionada con el polimorfismo del complejo receptor gp ⅱ b/ⅲ a en la membrana plaquetaria. El receptor gp ⅱ b/ⅲ a es la vía final para la activación plaquetaria. El gen que codifica GPⅱb/ⅲa es altamente polimórfico. La mutación, deleción o inserción de genes GPⅱb/ⅲa (incluidos los genes que codifican GPⅱb y GPⅲa) provoca cambios fenotípicos, que a su vez provocan cambios en la función plaquetaria. Hasta ahora, se han descubierto muchos sitios de polimorfismo de gp ⅲa, como C157T, A1163C, A1553G, T1565C, el más común es la mutación del aminoácido 1565C en el exón 2. 1a), y el sitio que codifica Pro se llama PLA2 (HPA? 1b). Hay pocos estudios sobre los polimorfismos del gen gp ⅱ b, principalmente gp ⅱ bmax? /Max (G2603A, V837M), HPA3a/3b (T2622G, Ile843Ser), GPIIBG 1063 a (Glu 324 Lys) y otros polimorfismos. Entre ellos, la mutación de Ile/Ser en la posición 843 del residuo de GPIIb se ha estudiado más extensamente. profundamente y está estrechamente relacionado con el antígeno plaquetario humano 3 (HPA). 3) Relevancia.
Una gran cantidad de evidencia muestra que los polimorfismos del receptor GP son factores de riesgo genéticos para la trombosis arterial y pueden causar diversidad en la expresión, función e inmunogenética de los componentes del receptor de adhesión. Los agonistas plaquetarios (como TXA2) activan los receptores GPⅱb/ⅲa a través de señales intracelulares, median la unión del fibrinógeno a sus receptores y luego promueven la agregación plaquetaria. La aspirina inhibe la activación de gp ⅱ b/ⅲ a al interferir con la transducción de señales intracelulares independientes de COX y acetilar las moléculas de gp ⅱ b y gp ⅲ a. Aunque no se comprenden completamente, las vías conocidas de transducción de señales independientes de la COX pueden incluir receptores de proteínas transmembrana, fosfolipasas, liberación de Ca2, adenilil ciclasa, guanilil ciclasa y proteína quinasa C. La aspirina puede inhibir parcialmente la activación de GPIIb/IIIa por parte de algunos agonistas débiles (como ADP, epinefrina y colágeno). En presencia del genotipo PLA2, la reducción de esta vía alternativa puede reducir los efectos antiplaquetarios.
Agnieska Slovik et al. [11] encontraron que en pacientes masculinos, el alelo PLA2 es un factor de riesgo independiente de accidente cerebrovascular causado por enfermedad macrovascular. Este estudio seleccionó a 92 pacientes con accidente cerebrovascular causado por enfermedad de grandes vasos y 184 controles, 103 pacientes con accidente cerebrovascular causado por enfermedad de vasos pequeños y 206 controles, y 182 pacientes con accidente cerebrovascular cardiogénico y 182 controles.
Los resultados mostraron que la frecuencia del alelo PLA2 en pacientes con enfermedad de vasos pequeños y accidente cerebrovascular cardioembólico fue similar a la del grupo de control, sin significación estadística. PLA2 fue más frecuente en pacientes masculinos con accidente cerebrovascular causado por lesiones macrovasculares (39,7 vs. 23,0; P = 0,003, OR = 2,51; IC, 1,21 a 5,20). Grove et al. [12] detectaron la frecuencia de PLA2 en 11 personas sanas y 1.019 pacientes con enfermedad coronaria, 529 de los cuales tenían antecedentes de infarto de miocardio. Resultados: el 28% de las personas sanas eran de genotipo PLA2, el 28% de los pacientes con enfermedad coronaria (excepto infarto de miocardio) eran de genotipo PLA2 y el 35% de los pacientes con infarto de miocardio eran PLA2 positivos. La frecuencia del gen PLA2 difiere significativamente entre personas sanas y pacientes con infarto de miocardio. Por lo tanto, creen que el genotipo PLA2 escandinavo se asocia con un mayor riesgo de infarto de miocardio, en lugar de enfermedad coronaria. Los resultados del estudio de Szczeklik A sugieren que, en comparación con PLA1, el alelo PLA2 tiene más probabilidades de promover la trombosis y, por tanto, participar en la aparición de resistencia a la aspirina. Papp E et al [13] también encontraron que la frecuencia del alelo PLA2 en pacientes resistentes a la aspirina era significativamente mayor que en pacientes que respondieron bien a la aspirina. Todos los pacientes con genotipos PLA2/A2 en este estudio tuvieron respuestas antiplaquetarias deficientes a la aspirina. Esto sugiere que el alelo PLA2 puede estar asociado con respuestas inadecuadas e insensibles al tratamiento con aspirina. Sin embargo, Macchi et al. [14] encontraron que el alelo PLA1 era más resistente al tratamiento con dosis bajas de aspirina.
2.3 La glicoproteína plaquetaria gp 1a/ⅱ a polimorfismo del gen del receptor gp 1a/ⅱ a (integrina α2β1) se encuentra en la conexión entre las plaquetas y las fibras colágenas (tipos ⅰ y ⅱ) o fibras no colágenas (tipo ⅲ y ⅳ) en medio del enlace catiónico divalente. La expresión de GPIa/IIa en la superficie de las plaquetas es diferente entre personas normales y personas con cuatro alelos del gen α2. El gen GPIa se encuentra en el cromosoma 5. Algunos estudios relacionados sobre este gen han revelado algunos polimorfismos sintomáticos o asintomáticos, cambios en la estructura y función del receptor causados por ellos y diferencias entre múltiples copias de los receptores GPIA/IIA en la superficie de las plaquetas. Polimorfismo α2GPIa--807C? ¿T(phe224) y 873G? Se ha demostrado que A(Thr246) está asociado con la expresión diferencial de los receptores de la superficie de las plaquetas. El genotipo 807TT (873AA) se asocia con una expresión de alta densidad del receptor, mientras que 807CC (873GG) se asocia con una expresión de baja densidad. La heterocigosidad se correlaciona con los niveles de expresión del receptor intermedio. El tercer polimorfismo es causado por sustituciones de 1648 G a A, que también causan 505 sustituciones de Glu/Lys (sistema Br). Al mismo tiempo, existe una correlación genética entre GPIa807C/T y Glu505 lys, el polimorfismo de Br está relacionado con la nucleótido ciclasa 837 (C?t), y las personas portadoras del alelo I (807T/873T/873A/Brb) muestran Alta niveles de GPIA/IIA, mientras que las personas portadoras de los alelos II (807C/837T/873G/BRB) y III (807C/837C/873G/BRB) mostraron niveles altos. El colágeno es un importante inductor de la agregación plaquetaria. El aumento de la densidad de la glicoproteína 1A/ⅱA de la membrana plaquetaria puede ser un factor de riesgo potencial de trombosis y la causa de resistencia a la aspirina. El polimorfismo del gen de la glicoproteína 1A/ⅱA de la membrana plaquetaria puede aumentar la densidad del receptor de colágeno de la membrana plaquetaria [15], reduciendo así la eficacia de la aspirina.
2.4 Cambios en el gen P2Y1 del receptor de ADP El ADP es un importante mediador de la agregación plaquetaria, y su regulación se consigue a través del receptor P2Y acoplado a la proteína G de la superficie plaquetaria. Hasta ahora se han clonado ocho subtipos de receptores P2Y y se han estudiado con relativa claridad P2Y1 y P2Y12. El receptor P2Y1 acoplado a Gαq se une al ADP, libera iones de calcio, cambia la forma de las plaquetas y provoca la agregación plaquetaria. Otro receptor importante, P2Y12, se acopla a la proteína G Gi, inhibe la adenilil ciclasa, activa la creatina fosfoquinasa 3 y activa los receptores GPⅱb/ⅲa. La inhibición de cualquier receptor provoca una disminución significativa de la agregación plaquetaria.
El ADP estimula la activación y agregación plaquetaria a través de los receptores P2Y1 y P2Y12. Las mutaciones en estos receptores se asocian con una hemostasia anormal y la inhibición de cualquier receptor provoca una disminución significativa en la agregación plaquetaria. La aspirina reduce estas condiciones de forma sinérgica [16]. Se ha demostrado clínicamente que el antagonismo compuesto de P2Y12 y aspirina reduce significativamente la aparición de eventos trombóticos [17]. Por lo tanto, los cambios funcionales correspondientes en el gen P2Y1 del receptor de ADP pueden cambiar la función de señalización del ADP, reducir la respuesta a la aspirina (incluidos los inhibidores de P2Y12, como ticlopidina y clopidogrel), provocar un estado protrombótico y reducir la respuesta a la aspirina. Reactividad.
Fontana et al. [18] encontraron 5 polimorfismos del receptor P2Y12 en 98 sujetos sanos, 4 de los cuales estaban en completo desequilibrio de ligamiento. Esto resultó en dos haplotipos, H1 (86) y H2 (14). Los sujetos con haplotipo H2 tuvieron una mayor agregación plaquetaria utilizando concentraciones bajas de ADP (2 μM). La tasa de agregación promedio de H1 homocigótico (H1 /H1) es 34. Un alelo H2 (H1/H2, n=21) tuvo una tasa de agrupación de 67,9. Esto sugiere que el polimorfismo P2Y12 puede desempeñar un papel en la resistencia a la aspirina. Recientemente se descubrió que el polimorfismo A1622G del receptor P2Y1 está asociado con respuestas plaquetarias diferenciales al ADP. Ser portador del raro alelo G es más sensible al ADP. Jefferson et al. [19] estudiaron a 332 pacientes varones con antecedentes de infarto de miocardio y descubrieron que la resistencia a la aspirina estaba estrechamente relacionada con el polimorfismo C893T del gen P2Y1. La tasa de resistencia a la aspirina de pacientes con el alelo heterocigoto C893T es tres veces mayor que la de los pacientes con el alelo homocigoto común C893, y el mecanismo aún no está claro.
Este artículo revisa los resultados de investigaciones recientes sobre la relación entre los polimorfismos genéticos y la resistencia a la aspirina. Debido a que no existe una definición aceptada internacionalmente de resistencia a la aspirina, la mayoría de los estudios tienen muestras pequeñas y existen muchas contradicciones entre los resultados de los estudios. Hasta ahora, el papel de la genética en la resistencia a la aspirina no estaba claro. Por lo tanto, todavía es necesario continuar realizando estudios prospectivos a gran escala de diferentes grupos étnicos para confirmar que estos polimorfismos genéticos están asociados con la RA.
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