¿Qué medicamento es más eficaz en el tratamiento del reumatismo interno?
El método de tratamiento más reconocido internacionalmente para la artritis reumatoide es la terapia combinada, que es una combinación de medicamentos, como medicamentos de primera línea y medicamentos de segunda línea, lo que significa que se deben usar tanto medicamentos paliativos como de causa raíz. Úselo bien.
En general, los fármacos son muy eficaces en el tratamiento de la artritis reumatoide, pero de hecho, hay algunos pacientes con títulos elevados de anticuerpos séricos, como el factor reumatoide, que pueden llevar mucho tiempo depender únicamente del control de los fármacos. En este momento, se puede considerar la terapia de inmunoadsorción, que puede eliminar eficazmente proteínas y anticuerpos anormales y mejorar la afección. Este método también es reconocido internacionalmente, y Estados Unidos también lo ha agregado como guía diagnóstica a todo el tratamiento, siempre y cuando el paciente cumpla con los requisitos. Es necesario enfatizar que la artritis reumatoide no puede tratarse únicamente con inmunoadsorción, sino que debe tratarse con una terapia combinada.
Principios del tratamiento de la artritis reumatoide
Hospitalidad
1. Objetivos del tratamiento
La causa de la AR se desconoce, los patrones de aparición son diversos. , y la afección La gravedad varía ampliamente, el pronóstico y los resultados varían mucho y actualmente no existe cura. Actualmente, los objetivos del tratamiento son aliviar el dolor, reducir y controlar la inflamación, proteger la función de los músculos y las articulaciones, tratar y prevenir complicaciones graves y devolver a los pacientes una vida satisfactoria y colorida. La principal responsabilidad del médico es examinar la afección y formular un plan de tratamiento eficaz adecuado a la afección y etapa de cada paciente, con efectos secundarios mínimos.
2. Plan de tratamiento de drogas
En la actualidad, se suelen utilizar los siguientes tres planes: (1) MLM. En este régimen, los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) se utilizan como agentes de primera línea. Cuando no sean efectivos, agregue medicamentos antipalúdicos o preparaciones de oro; si son ineficaces, agregue inmunosupresores como penicilamina (PA), metotrexato (MTX) o azatioprina (AZa). (2) Esquema de combinación de dos fármacos modificadores de la enfermedad (FAME): es decir, mientras se utilizan AINE, se añaden lo antes posible dos FAME, fármaco antipalúdico + MTX o MTX + preparación de oro. (3) Terapia gradual con múltiples fármacos. La idea principal de este programa es combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción para lograr resultados rápidos. Se usan cinco medicamentos al mismo tiempo, incluidos AINE, antipalúdicos, preparaciones de oro, metotrexato y glucocorticoides (gs), y luego se suspenden uno por uno después de surtir efecto. Cada una de estas tres opciones tiene pros y contras. MLM es adecuado para pacientes con enfermedades leves, progresión lenta y tendencia a la autocuración. Dos regímenes combinados de FARME son adecuados para la mayoría de la AR, y el régimen antihipertensivo generalmente se utiliza para pacientes con enfermedad grave, progresión rápida o complicaciones.
Cabe señalar que los tres planes anteriores solo enumeran planes de tratamiento de drogas. El plan de tratamiento completo también incluye: educación ideológica, orientación de vida, ejercicios de función articular y fisioterapia adecuada. La práctica ha demostrado que una mala estimulación psicológica, un movimiento excesivo de las articulaciones o una falta de uso prolongado de las mismas pueden agravar la afección o provocar atrofia de los músculos de las articulaciones. El plan de tratamiento que más le convenga se modifica y mejora constantemente durante el proceso de tratamiento.
3. Fármacos para el tratamiento de la artritis reumatoide
(1) Antiinflamatorios no esteroides: Los antiinflamatorios no esteroides pueden inhibir la síntesis de prostaglandinas en grandes dosis. y una variedad de actividad enzimática, síntesis de glicoproteínas, ciclos de iones de membrana y liberación de quimiocinas están asociados con la inflamación, afectando así la prevalencia de células inflamatorias. Por lo tanto, los AINE tienen efectos antiinflamatorios, analgésicos, inflamatorios y antipiréticos, y son los fármacos de primera elección y de mantenimiento a largo plazo para la AR. En la actualidad, los antiinflamatorios no esteroideos más utilizados son:
Preparados de ácido salicílico: aspirina, 0,6-1,0 g, 3-4 veces al día.
Derivados del ácido indol acético: Indometacina 25 mg, 2-3 veces al día, sulindac) 200 mg 1-2+0-2 veces, una vez al día.
Derivados del ácido propiónico: comprimidos de ibuprofeno, 0,3-0,6 g, 3-4 veces al día; comprimidos de naproxeno (naproxeno), 0,2-0,4 g, 2-3 veces al día, Fenbid (cápsula de liberación sostenida). ), 0,2, 2 veces al día.
Analgésicos: meclofenaco 0,25g, 3-4 veces al día, diclofenaco sódico 25mg, 2 veces al día. O comprimidos de Orphen 50-150 mg/día. Tome 1-2 comprimidos de Oshiko, dos veces al día.
Xikang: Tongyan Xikang comprimidos (Pirokol), 20 mg, 1/noche.
La eficacia de estos fármacos varía según la afección y la edad, y la medicación a largo plazo debe individualizarse. Los principales efectos secundarios incluyen: reacciones gastrointestinales, náuseas, vómitos, dolor abdominal superior, erosión y sangrado de la mucosa gástrica, discapacidad auditiva (aspirina), disfunción plaquetaria, erupción cutánea, daño renal, reacciones del sistema nervioso central, etc. , así que mantente siempre alerta.
(2) Glucocorticoide (GS): debido a que GS puede inhibir la síntesis de prostaglandinas; puede inhibir la actividad de la fosfolipasa, la colagenasa y otras enzimas, puede tener un fuerte efecto inhibidor sobre el sistema inmunológico; también reduce La síntesis de ácido hialurónico reduce la permeabilidad vascular sinovial y otras actividades biológicas, por lo que puede eliminar rápidamente la hinchazón de las articulaciones, aliviar el dolor y la rigidez matutina, y se ha utilizado ampliamente en aplicaciones clínicas. En los últimos años se ha resumido la experiencia clínica de GS en el tratamiento de la AR. Se cree que aunque GS puede aliviar el dolor de los pacientes, la aplicación a largo plazo no puede prevenir la destrucción de las estructuras articulares y mejorar el desarrollo de las lesiones. Además, el uso prolongado aumentará la tolerancia y dificultará la interrupción del tratamiento. Las dosis medianas o grandes (>30 mg/día) de prednisona en sí mismas causan efectos secundarios tóxicos mayores que sus efectos positivos. Por lo tanto, se mantiene principalmente en una dosis pequeña o mediana controlada, o puede probar la inyección del compuesto éster de betametasona (Depot para casos graves y graves). En casos refractarios como fiebre, anemia grave, pérdida de peso, neuropatía, vasculitis grave, pericarditis, pleuresía, escleritis y síndrome de fieltro, se puede controlar y tratar selectivamente utilizar terapia de pulsos en dosis medias o altas (metilprednisolona, 10 mg, IV*). 3d), y la dosis debe reducirse una vez que la condición mejore. Para los casos activos crónicos, si los AINE y los FAME son ineficaces, se puede agregar dosis bajas (splash) del tratamiento de mantenimiento, 5-7,5 mg, 1/día, discontinuado. una vez controlada la afección, para pacientes con monoartritis aguda o subaguda o menos artritis, se pueden considerar preparaciones de uso común como acetónido de triamcinolona 2,5 a 10 mg/hora o acetato de betametasona 1,5 a 6,0 mg/hora, pero se debe prestar especial atención. descartar artritis infecciosa antes de su uso. La dosis de cada articulación dentro de un año no debe exceder los 3-0 mg/tiempo.
(3) Fármacos de acción lenta o fármacos modificadores de la enfermedad (FAME): Los así. Los llamados medicamentos de acción lenta incluyen medicamentos contra la malaria, sales de oro, penicilamina, sulfasalazina, etc. Su efecto es lento en el tratamiento de la AR; su uso regular puede aliviar la artritis reumatoide durante aproximadamente 3 a 6 meses. >
1) Medicamentos antipalúdicos: Los medicamentos antipalúdicos pueden inhibir la síntesis de ADN, ARN y proteínas, interferir con las reacciones antígeno-anticuerpo e inhibir la transformación de los linfocitos, inhibiendo la quimiotaxis y la fagocitosis de los neutrófilos, estabilizando las membranas lisosomales y antagonizando las prostaglandinas, bloqueando las plaquetas. agregación y adhesión, por lo que se utiliza para tratar la AR durante mucho tiempo, generalmente utilizando hidroxicloroquina, 200-400 mg/día o cloro. Sin embargo, la acumulación prolongada de altas concentraciones tiene un efecto perjudicial sobre la capa pigmentaria de la retina. Por lo tanto, los exámenes de retina deben realizarse cada 6 meses para evitar daños irreversibles.
2) Preparados de oro: Los más utilizados son el tioaurato de sodio inyectable y la auranofina de uso oral. Su mecanismo de acción no está claro. Puede reducir la permeabilidad de los vasos sanguíneos inflamatorios, reducir la infiltración de células inflamatorias, inhibir la fagocitosis celular, inhibir la actividad de las enzimas lisosomales, etc. , ralentiza la erosión de la mucosa, mejora la condición, reduce la velocidad de sedimentación globular, reduce el título de RF y devuelve la inmunoglobulina a la normalidad. Uso de tiomalato de oro: En la primera semana, inyección intramuscular de 10 mg, en la segunda semana, 25 mg. Si no hay reacciones adversas, entonces tome 50 mg cada semana. Cuando la dosis acumulada alcance 300-700 mg, reduzca la dosis y mantenga el tratamiento. La auranofina se toma por vía oral, 3 mg cada vez, 2 veces al día. Alrededor del 30% al 50% de las preparaciones de oro inyectables tienen diversos grados de efectos secundarios, que incluyen erupción con picazón, estomatitis, diarrea, sangre total y trombocitopenia, y daño renal. La auranofina tiene pocos efectos secundarios.
3) Penicilamina: Se desconoce el mecanismo de la penicilamina en el tratamiento de la AR. Existe evidencia de que la penicilamina no solo puede formar complejos con metales pesados (cobre), sino que también inhibe la reticulación de las fibras de colágeno y la disociación de las macroglobulinas, y también puede inhibir la transformación de los linfocitos hasta cierto punto. Los ensayos de tratamiento controlados doble ciego han demostrado que la sinoamina tiene cierto efecto en el alivio de la AR. Uso: Tome 250 mg por vía oral una vez al día durante el primer mes y 250 mg dos veces al día durante el segundo mes. Si no es eficaz, aumente la dosis a 250 mg durante 3 días. Si sigue siendo ineficaz no es aconsejable aumentar la dosis. Si es eficaz, reduzca a la dosis de mantenimiento (penicilamina 250 mg, 1/día) después de que mejoren los síntomas. Los efectos secundarios tóxicos de la penicilamina incluyen supresión de la médula ósea (leucopenia, trombocitopenia), daño renal, erupción cutánea, etc.
Se ha informado que la penicilamina por sí sola causa miastenia gravis, síndrome de buenos pastos o lupus eritematoso sistémico. Ten cuidado. Recientemente, Japón informó que el uso de bucilamida en el tratamiento de la AR fue más eficaz que la penicilamina.
4) Sulfasalazina (SSZ): SSZ tiene un cierto efecto en la AR. Se informa que su tasa efectiva puede alcanzar el 76%, ocupando el primer lugar entre DMARS. Su mecanismo de acción es desconocido y puede estar relacionado con sus principales metabolitos, el ácido 5-aminosalicílico y la sulfapiridina. SSZ0,25-3,0 g/d, comenzando con una dosis pequeña y aumentando gradualmente hasta 3,0 g/día, por vía oral, hasta 4,0 g/día. Generalmente, los efectos curativos se pueden observar después de 8 semanas, incluida una disminución de la velocidad de sedimentación globular y de la proteína C reactiva. Los efectos tóxicos y secundarios comunes incluyen reacciones gastrointestinales (20%), reacciones de hipersensibilidad reactiva, como erupción cutánea, hepatitis, dolor de cabeza, mareos y supresión de la médula ósea. En algunos casos, se reduce el recuento y la motilidad de los espermatozoides.
(4) Inmunosupresores: Los inmunosupresores se desarrollan a partir del tratamiento de tumores. Pueden afectar selectivamente una o más funciones inmunes. Se seleccionan diferentes inmunosupresores para diferentes enfermedades, pero todos ellos no son específicos del reumatismo y son muy tóxicos. Generalmente son adecuados para otros fármacos antirreumáticos que son ineficaces o deben utilizarse debido a enfermedades graves. A la hora de valorar su correcta eficacia se debe prestar más atención a evaluar sus posibles efectos tóxicos y secundarios.
Los inmunosupresores más utilizados actualmente para el tratamiento de la AR incluyen glucocorticoides (como se mencionó anteriormente), metotrexato (MTX), ciclofosfamida (CTX), azatioprina (AZA), etc.
MTX: Es un antagonista del folato e inmunosupresor comúnmente utilizado para tratar la artritis reumatoide. La dosis general es de 7,5 mg, 1 a 2 veces por semana, por vía oral o de 5 a 10 mg por inyección intramuscular, 1 a la semana. El uso continuo durante 3 a 6 meses o más puede lograr mejores efectos clínicos, una menor velocidad de sedimentación globular y un goteo del factor RF. . La temperatura disminuye o se vuelve turbia. Aunque el MTX tiene efectos citotóxicos e inmunosupresores, esta pequeña dosis ejerce principalmente efectos antiinflamatorios. Generalmente los efectos secundarios son leves, como reacciones gastrointestinales, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, etc. , ocasionalmente se producen elevaciones transitorias de las transaminasas, anomalías hematológicas, neumonía inducida por fármacos y erupción cutánea. No se encontró nefrotoxicidad ni cirrosis ni fibrosis hepática durante el seguimiento a largo plazo. A menudo se utiliza como uno de los fármacos de primera elección para tratar la AR.
CTX: la ciclofosfamida es un agente alquilante que es tóxico y rara vez se usa para tratar la AR, pero aún puede usarse para detección cuando la vasculitis es complicada o el MTX es ineficaz. La dosis oral comúnmente utilizada es de 50 a 150 mg/día o 0,5 a 1,0 g/m2 de superficie corporal, una vez cada 3 a 4 semanas, con pocos efectos secundarios y un efecto curativo rápido.
Tripterygium wilfordii: Tripterygium wilfordii pertenece a la familia Celastraceae y ha sido ampliamente estudiada en los últimos 10 años. Toda la planta de Tripterygium wilfordii o varios glucósidos (poliglicósidos de tripterygium wilfordii) extraídos de ella han logrado efectos curativos notables (efecto curativo a corto plazo 50%-60%, efecto curativo a largo plazo 87,7%). No sólo tiene efectos antiinflamatorios similares a los fármacos antiinflamatorios esteroides, sino que también tiene efectos inmunomoduladores, que pueden reducir los títulos de RF y aumentar las concentraciones de inmunoglobulinas. Los principales efectos secundarios son menstruación irregular, amenorrea, atrofia testicular, reducción del recuento de espermatozoides y reacciones gastrointestinales, como náuseas, vómitos, sequedad de boca, estomatitis, etc. Las personas con alergias graves pueden desarrollar agranulocitosis aguda.
Además, mi país también ha extraído algunos ingredientes activos para el tratamiento de la AR de muchas hierbas medicinales chinas y ha logrado resultados considerables, como la sinomenina (Zhengqing Fengtongning), los glucósidos totales de peonía blanca, etc. En países extranjeros también se presta atención a la extracción de ingredientes activos de medicinas a base de hierbas para tratar la AR, como Bago Rheumatology.
En resumen, la eficacia de los fármacos para el tratamiento de la AR sigue siendo insatisfactoria y se necesita urgentemente más investigación y desarrollo, como inhibidores de la ciclooxigenasa, inhibidores de IL-1, inhibidores de colagenasa y eliminadores de radicales libres. , anticuerpos monoclonales e interferones recombinantes, etc. , se están explorando activamente y se espera que obtengan avances importantes en el futuro.
La fisioterapia incluye terapia de calor (bolsa de agua caliente, baño de agua caliente, baño medicinal, baño de vapor, ceraterapia, etc.), rayos infrarrojos, ondas ultracortas, masajes, qigong, fisioterapia, etc. Puede promover la circulación sanguínea local, relajar los músculos, reducir la hinchazón y el dolor y restaurar la función de las articulaciones y los músculos.
El tratamiento quirúrgico incluye lavado temprano de la cavidad articular, resección del desierto deslizante, osteotomía, corrección ósea, artroplastia, reemplazo articular artificial, etc. Principalmente indicado para artritis y enfermedades articulares para aliviar el dolor, reconstruir la función articular y mejorar la calidad de vida.
Notas:
Tratamiento temprano: el Colegio Americano de Reumatología divide la AR en etapas I a IV según el examen de rayos X de las articulaciones y la gravedad de la AR.
La primera etapa es la etapa temprana: histológicamente, la inflamación sinovial se manifiesta como infiltración de células inflamatorias, clínicamente, los pacientes tienen rigidez matutina, dolor e hinchazón en las articulaciones, acumulación de líquido y movimiento limitado por los rayos X; las articulaciones afectadas aún no se han desarrollado; estructuras.Cambios sexuales; esta etapa generalmente ocurre dentro de los 2 años posteriores al inicio. Si podemos aprovechar la oportunidad para llevar a cabo un tratamiento razonable, podremos lograr tres propósitos: (1) aliviar la inflamación y el dolor de las articulaciones, (2) controlar la actividad de la enfermedad y prevenir mayores daños a las articulaciones, y (3) restaurar la función de las articulaciones.
Acerca de la terapia combinada: en teoría, el uso combinado de dos o más fármacos sinérgicos puede promover un efecto curativo, pero los resultados son inconsistentes en la aplicación clínica y las ventajas de la terapia combinada necesitan más estudios. Los regímenes combinados comúnmente utilizados incluyen MTX, sulfasalazina e hidroxicloroquina.
Debido a que la AR es una enfermedad heterogénea, el tratamiento debe ser altamente individualizado y no debe ser único para todos. Los pros y los contras deben sopesarse en función de la progresión de la enfermedad, las diferentes categorías (más "benignas" o "agresivas"), los beneficios y efectos secundarios de la medicación a largo plazo y la capacidad financiera del paciente. Pero no importa qué diseño estratégico se adopte, como la llamada construcción piramidal, modo pirámide invertida, modo zigzag, modo reductor, etc. , diversas instituciones han reconocido las siguientes nuevas estrategias de tratamiento: 1. Detección temprana de pacientes con enfermedades progresivas o agresivas. 2. Utilice medicamentos de acción lenta desde el principio. 3. El uso de nuevos medicamentos. 4. Medicación combinada. 5. Observación a largo plazo (5 ~ 10 años).
Tipo localizado benigno: el tratamiento sólo requiere AINE y/o hidroxicloroquina o tripterygium wilfordii. Periodo activo: se puede añadir MTX o penicilamina. Erosión progresiva: la quimioterapia combinada requiere MTX y otros fármacos de acción lenta. En las primeras etapas del tratamiento combinado, para controlar los síntomas del dolor lo antes posible, se deben agregar hormonas en dosis bajas o AINE. Después de la remisión, se deben conservar de 1 a 2 fármacos de acción lenta durante un tiempo prolongado según la resistencia a los medicamentos del paciente. para prevenir la recurrencia.
Estrategia de tratamiento
Cabe señalar que cuando la artritis reumatoide no se puede curar, es importante prevenir el daño articular, proteger la función articular y maximizar la calidad de vida del paciente. meta más alta. Por eso el momento del tratamiento es importante. El uso temprano y apropiado de FAME es la clave para reducir la discapacidad. Aunque los AINE y los corticosteroides pueden aliviar los síntomas, la inflamación y destrucción de las articulaciones aún pueden ocurrir o progresar. Los FARME existentes pueden reducir o prevenir el daño articular. El principio del tratamiento de la artritis reumatoide es administrar AINE rápidamente para aliviar el dolor y la inflamación, y utilizar FARME lo antes posible para reducir o retrasar la destrucción ósea. Cabe señalar que la selección de medicamentos debe respetar los principios de seguridad, eficacia, economía y simplicidad.
Los pacientes con artritis reumatoide comienzan a recibir FAME tan pronto como son diagnosticados. El metotrexato (MTX) debe ser la primera opción y puede usarse solo o en combinación con dos o más FARME según la afección. En general, los pacientes con artritis reumatoide avanzada, de mal pronóstico y refractaria pueden ser tratados con FAME combinados con diferentes mecanismos. Cuando se usa en combinación con medicamentos, las reacciones adversas pueden no ser más graves que con un solo medicamento. Cuando se usa en combinación con medicamentos, la dosis de cada medicamento se puede reducir adecuadamente. Por ejemplo, MTX puede ser de 7,5 mg a 25 mg/semana y sulfasalazina puede ser de 1,0 a 3,0 g/día. Los regímenes combinados utilizados actualmente son: ① MTX + sulfasalazina; ② MTX + hidroxicloroquina (o cloroquina); ③ MTX + penicilamina; ④ MTX + auranofina; En China, el MTX también se puede combinar con fármacos botánicos (como tripterygium wilfordii, sinomenina y glucósidos totales de paeony). Si el paciente no puede tolerar el MTX, se puede sustituir la leflunomida u otros FAME. La artritis reumatoide refractaria se puede tratar con MTX + leflunomida o múltiples FAME. Se debe enfatizar nuevamente que, independientemente del plan de tratamiento que se elija, se deben tomar radiografías de ambas manos (incluidas las articulaciones de la muñeca) o radiografías simétricas de las articulaciones afectadas antes del tratamiento. Las radiografías deben revisarse cada año después del tratamiento. para comparar la eficacia. Para evitar reacciones adversas al medicamento, se deben observar de cerca la hematuria de rutina y las funciones hepática y renal, y la dosis debe ajustarse en cualquier momento. La evaluación de la respuesta al tratamiento no sólo debe incluir la comparación de la sensibilidad articular, la hinchazón y el número de articulaciones antes y después del tratamiento, sino que también debe incluir la evaluación del estado funcional y la evaluación general de la actividad de la enfermedad tanto por parte de los médicos como de los pacientes.
Todos los pacientes deben ser monitorizados para detectar la actividad de la enfermedad. Se debe seguir de cerca a los pacientes con enfermedad en etapa temprana, aguda o persistente hasta que se controle la enfermedad. Los pacientes en el período de remisión pueden ser objeto de seguimiento cada seis meses y los indicadores correspondientes se prueban periódicamente de acuerdo con los requisitos de los medicamentos de tratamiento.
Lo que hay que dejar claro es que el alivio de los síntomas tras el tratamiento no significa la cura de la enfermedad, y la eficacia a corto plazo no significa eficacia a largo plazo. Los FAME pueden retardar la progresión de la enfermedad, pero no pueden curar la artritis reumatoide. En base a esto, para prevenir la recurrencia de la enfermedad, el medicamento no debe suspenderse en principio, pero el tratamiento puede mantenerse gradualmente según la afección hasta que finalmente se suspenda el medicamento.
Pronóstico
La mayoría de los pacientes con artritis reumatoide tienen un curso prolongado de la enfermedad y la tasa de discapacidad de la artritis reumatoide es alta en los primeros 2 a 3 años. Si no se trata adecuadamente a tiempo, el daño articular alcanzará el 70% en 3 años. Un tratamiento activo y correcto puede lograr la remisión de más del 80% de los pacientes con artritis reumatoide, y sólo unos pocos acabarán quedando discapacitados.
Actualmente no existen indicadores que puedan predecir con precisión el pronóstico. En general, se cree que el pronóstico de los hombres es mejor que el de las mujeres; el pronóstico de los pacientes con una edad de aparición tardía es mejor que el de los pacientes con una edad de aparición temprana. Al inicio están afectadas múltiples articulaciones o articulaciones metatarsofalángicas, o más de 20 articulaciones durante el curso de la enfermedad, y el pronóstico es malo, títulos elevados persistentes de factor reumatoide positivo, velocidad de sedimentación globular persistente, proteína C reactiva elevada, y eosinófilos en la sangre. El aumento de células indica un mal pronóstico. Síntomas sistémicos graves (fiebre, anemia, fatiga) y manifestaciones extraarticulares (nódulos reumatoides, escleritis, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pericárdica, vasculitis sistémica y otras lesiones viscerales) con síntomas de mal pronóstico de terapia hormonal a corto plazo si es difícil; Si no se puede controlar o no se puede reducir la dosis de mantenimiento hormonal a menos de 10 mg/día, el pronóstico es malo.
Materiales de referencia:
/html/commonsense/50.html