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1 Impurezas tóxicas
Las impurezas genotóxicas (o impurezas genotóxicas GTI) se refieren al compuesto en sí que daña directa o indirectamente las células ADN: Impurezas potencialmente genotóxicas (IGP) que han mutado o mutado en el organismo y tienen potencial o predisposición cancerígena. Su estructura es similar a la de las impurezas genotóxicas. No hay evidencia experimental de que las aflatoxinas, nitrosaminas, metanosulfonato y otros compuestos tengan impurezas tóxicas básicas que causen efectos secundarios tóxicos básicos de los medicamentos de quimioterapia, como cisplatino, carboplatino, fluorouracilo, etc.
2 ¿Por qué deberíamos centrarnos en la investigación de impurezas tóxicas alcalinas?
Características de las sustancias tóxicas básicas: la baja concentración se refiere al daño al material genético de las células somáticas que conduce a mutaciones básicas, que pueden promover la aparición de tumores y toxicidad. Más grande, la seguridad de los medicamentos es una fuerte amenaza. Recientemente, se han descubierto trazas de impurezas tóxicas básicas en esta ciudad, y la FDA ha detenido por la fuerza el alcance de los accidentes médicos, lo que ha causado enormes pérdidas económicas a las empresas farmacéuticas. Un conocido gigante farmacéutico internacional promueve el inhibidor de la proteasa del VIH veracept mesilato en el mercado europeo. En julio de 2007, la EMA suspendió el mercado europeo después de que se descubriera que su producto contenía niveles excesivos de metanosulfonato de etilo, una impureza tóxica clásica. La empresa pagó un precio enorme para investigar primero si los residuos excedían el estándar. Se limpiaron los instrumentos y equipos originales, pero el etanol residual no se eliminó por completo. El metanosulfonato de etilo requiere abordar los problemas de contaminación y requerir estudios de toxicidad y evaluaciones de riesgo para el paciente. Después de que hasta 25.000 pacientes estuvieran expuestos a una genotoxicidad conocida, la EMA restableció su autorización de comercialización europea.
En los últimos años, agencias reguladoras como ICH, FDA y EMA han exigido claramente a Yueyue Pharmaceuticals que preste atención al control y detección de impurezas tóxicas alcalinas durante el desarrollo de nuevos medicamentos.
3¿Qué compuestos son impurezas tóxicas?
La estructura de las impurezas a menudo no se completa, o los datos de la investigación sobre carcinogenicidad son difíciles de clasificar y faltan datos de seguridad que respalden. Se adoptaron algunos principios rectores. Las estructuras de advertencia se utilizan para etiquetar impurezas tóxicas que contienen impurezas comunes en estructuras de advertencia de impurezas. (Q) Se debe utilizar SAR para predecir la genotoxicidad y la carcinogenicidad in vivo e in vitro, o se deben controlar los umbrales de preocupación toxicológica (TTC) en los niveles de impureza.
Actualmente existen dos carcinógenos generales: los carcinógenos cuasi genotóxicos, que destruyen directamente los enlaces químicos del material genético para producir carcinogenicidad, y los carcinógenos numéricos, que son genotóxicos, el segundo tipo de carcinógenos no genotóxicos destruyen directamente; Carcinogénesis (promueve la carcinogénesis) Proliferación celular, etc. ) a través de la interacción con los enlaces químicos del cabello.
La estructura de advertencia de la literatura se resume en (ver PDF original). Para obtener detalles específicos sobre las uniones de advertencia de impurezas básicas, consulte la estructura de advertencia publicada en la UE "Desarrollo de alertas estructurales para pruebas de micronúcleos in vivo en roedores" o ingrese el potencial cancerígeno. Una serie de información como el valor TTC del sitio de acción estructural de la lista de carcinógenos CAS No. 1547 en la base de datos (CPDB). Preste atención a la estructura de advertencia, lo que indica que la impureza tiene genotoxicidad definida. Las propiedades físicas y químicas de la impureza, sus características estructurales (calidad de fase, hidrofilicidad, simetría/impedimento estérico, reactividad y tasa metabólica de la sustancia, etc.), su toxicidad produce funciones inhibidoras o reguladoras, y la importancia de la estructura de advertencia. Indica el desarrollo de genotoxicidad y carcinogenicidad. La selección de estrategias de control para la evaluación de la seguridad de las impurezas señala el camino.
Requisitos y límites de las regulaciones sobre impurezas tóxicas basadas en 4
Al comienzo de la ICH, se introdujeron una tras otra algunas directrices, como la Q3A(R2) y la Q3B(R2). , que mencionó la posible aparición de posibles impurezas con fuertes propiedades farmacológicas o tóxicas. Incluso en niveles inferiores al 0,1% se recomiendan estudios de identificación estructural. El progreso de la versión revisada establece claramente que se debe prestar atención a las posibles impurezas genotóxicas en las materias primas y establecer límites más bajos para las impurezas no tóxicas. No establece claramente los principios de investigación específicos ni los requisitos de limitación de la estrategia de control.
La EMA (Organización Europea de Evaluación de Medicamentos) promueve fuertemente las "Directrices para los límites de impurezas genotóxicas", introduce el concepto de ingesta de riesgo aceptable, es decir, el umbral TTC de preocupación toxicológica, y establece el límite TTC ( 1,5 μg/día), es decir, el riesgo de aceptación de varios medicamentos se identifica en función del umbral (el riesgo cancerígeno es superior a 100.000), el nivel de impureza de aceptación del medicamento se calcula en función de la ingesta esperada y la herramienta de gestión de riesgos TTC es Se requiere utilizar impurezas pseudotóxicas probabilísticas y