Efectos biológicos de la proteína B1 del grupo de alta movilidad
3.2 Inducción de la respuesta inflamatoria Estudios recientes han descubierto que la HMGB1 puede ejercer efectos inflamatorios una vez secretada fuera de las células. Ahora se cree que HMGB1 es un importante factor inflamatorio en etapa tardía y tiene una importancia clínica más importante que los factores inflamatorios de aparición temprana como el TNF y la IL-1.
El daño mecánico a las células necróticas puede liberar HMGB1 desde el núcleo al exterior de la célula, induciendo una respuesta inflamatoria. El cocultivo de células lesionadas con macrófagos puede conducir a la transferencia nuclear del factor de transcripción nuclear de macrófagos κB (NF-κB), produciendo una respuesta inflamatoria similar a la causada por la necrosis tisular. Cuando se cocultivaron células dañadas de ratones knockout para HMGB1 con macrófagos, la intensidad de la respuesta inflamatoria se redujo significativamente. Esto indica que la liberación pasiva de HMGB1 juega un papel importante en la respuesta inflamatoria de la necrosis tisular. Las histonas en las células apoptóticas generalmente están subacetiladas, por lo que la HMGB1 en las células apoptóticas puede unirse firmemente a los nucleosomas y no se liberará y no causará reacciones inflamatorias. Por el contrario, si se inhibe la desacetilación intracelular, se produce una respuesta inflamatoria.
Las endotoxinas y diversos factores inflamatorios pueden inducir la liberación de HMGB1 y mediar respuestas inflamatorias. En 1999, Wang et al. [1] informaron por primera vez que HMGB1 está implicada en la patogénesis de la sepsis como mediador inflamatorio tardío. Los experimentos en ratones confirmaron que los monocitos y macrófagos comenzaron a secretar HMGB1 8 horas después de la inyección de LPS, IL-1 y TNF-α, y la concentración sérica de HMGB1 permaneció en un nivel alto durante las siguientes 24 horas. El anticuerpo HMGB1 puede mejorar la endotoxemia causada por LPS. Por el contrario, HMGB1 también puede estimular a los monocitos y macrófagos para que secreten algunos factores proinflamatorios, como TNF-α, IL-1, II-6 e IL-8, pero no puede estimular la IL-10 y la IL-12 [11]. . En comparación con el LPS, la curva de secreción de TNF-α inducida por HMGB1 muestra picos dobles obvios, con picos que aparecen a las 3 h y 8 ~ 10 h respectivamente [11], lo que desempeña un papel importante en la prolongación y el mantenimiento de la respuesta inflamatoria. Los ratones inyectados con HMGB1 mostraron síntomas similares a los de un shock endotóxico. Las pruebas en humanos también encontraron que los niveles séricos de HMGB1 aumentaban en pacientes con sepsis, y el grado de aumento estaba relacionado con la gravedad de la infección.
Las células de la hipófisis posterior, como vínculo entre los sistemas inmunológico y neuroendocrino, también pueden responder a la estimulación del TNF-α y la IL-1, y luego liberar HMGB1, lo que indica que HMGB1 está implicada en los procesos neuroendocrinos. durante la inflamación. Mecanismos inmunomoduladores. Una serie de estudios experimentales han demostrado que HMGB1 puede desempeñar un papel endógeno como fuente de calor en el sistema nervioso central y mediar la respuesta inflamatoria del sistema nervioso central.
Cuando las células están necróticas o dañadas, la HMGB1 en el núcleo puede liberarse al espacio extracelular, lo que hace que los monocitos y macrófagos secreten factores proinflamatorios que a su vez promueven la secreción de HMGB1; Cree un circuito de retroalimentación positiva. En las últimas etapas de la respuesta inflamatoria, este efecto de retroalimentación positiva juega un papel muy importante en el mantenimiento de la respuesta inflamatoria.
3.3 HMGB1 participa en la diferenciación reproductiva y la migración de células tumorales y es el único miembro conocido de la familia HMB relacionado con la formación de tumores y neoplasias. Algunos estudiosos aislaron un clon de ADNc de HMGB1 a partir de células de cáncer gástrico humano bien diferenciadas. También se encontró que la expresión del ARNm de HMGB1 era mayor en los tejidos cancerosos gastrointestinales que en los tejidos cancerosos adyacentes bien diferenciados y las lesiones precancerosas. La expresión del ARNm de HMGB1 también aumenta en el cáncer avanzado y en los tejidos no cancerosos que rodean los cánceres poco diferenciados o incluso moderadamente diferenciados, pero no en los tejidos normales que rodean el cáncer gástrico bien diferenciado [12]. Esto sugiere que HMGB1 puede estar relacionado con la diferenciación celular.
La HMGB1 extracelular puede promover la migración celular, lo que parece ser particularmente importante durante la invasión y metástasis de células tumorales.
Se inyectaron células de cáncer de pulmón de Lewis por vía subcutánea en ratones y se les administraron anticuerpos HMGB1 para inhibir la metástasis de las células tumorales. Este proceso puede estar mediado por la vía de señalización HMGB 1-rage (receptor de productos finales de glicación avanzada).
3.4 Favorecer el crecimiento de las células nerviosas. La HMGB1 unida a membrana extraída y purificada del cerebro de ratón tiene la actividad de regular el crecimiento de los axones [14], lo que sugiere que puede mejorar el desarrollo de las neuronas cerebrales y la regeneración de las neuronas periféricas. HMGB1 es abundante en los cuerpos celulares neuronales y los axones, y se encuentra en orgánulos no nucleados de neuronas y células gliales periféricas. Sin embargo, en el medio de cultivo de neuronas de rata, los anticuerpos anti-HMGB1 pueden inhibir significativamente el crecimiento axonal. Esto muestra que HMGB1 juega un papel muy importante en el crecimiento y desarrollo de los nervios.
3.5 Afecta a la función de la coagulación y al sistema fibrinolítico HMGB1 puede afectar a la función de coagulación del organismo. Se ha confirmado que HMGB1 es una poderosa proteína de unión a heparina que puede inducir la liberación del inhibidor del activador del plasminógeno y del activador del plasminógeno tisular de las células endoteliales, promoviendo indirectamente la producción de plasminógeno en la superficie celular [15]. El ácido ε-aminoacético, un análogo de la lisina, inhibe la unión de HMGB1 al plasminógeno y su activador del plasminógeno tisular, lo que sugiere que este efecto se logra mediante la interacción con residuos de lisina. La HMGB1 extracelular puede unirse a la plasmina con el activador del plasminógeno tisular (t-PA) y promover la producción de plasmina, desempeñando así un papel importante en el daño celular y la reconstrucción de tejidos. HMGB1 también puede activar las moléculas objetivo posteriores de la reacción de activación de plasmina, las metaloproteinasas MMP-2 y MMP-9. La HMGB1 en el citoplasma de las plaquetas humanas, como proteína endógena de las plaquetas, se activa y se secreta sobre la superficie de las plaquetas, lo que puede provocar su deformación. Se sugiere que el efecto de HMGB1 sobre la actividad fibrinolítica de la coagulación y la función plaquetaria puede promover la aparición de coagulación intravascular diseminada (CID) en la sepsis y causar trastornos de la microcirculación.
3.6 Impacto en la función de las células endoteliales vasculares Las células endoteliales vasculares son células multifuncionales. Además de tener barreras de transporte de material, efectos antitrombóticos y protrombóticos, también pueden interactuar con los glóbulos blancos para participar. en la regulación de la inflamación. Los experimentos muestran que cuando la HMGB1 humana recombinante se incuba conjuntamente con células endoteliales microvasculares, la HMGB1 puede aumentar la expresión de ICAM-1, VCAM-1 y RAGE de una manera dependiente del tiempo y de la dosis. Promueve la secreción de TNF, MCP-1, IL-8, PAI-1 y t-PA fosforila la MAP quinasa, ERK quinasa y JNK quinasa, y provoca la translocación nuclear de los factores de transcripción nuclear NF-κB y Sp1. Se sugiere que HMGB1 puede afectar la función normal de las células endoteliales vasculares en la sepsis y el shock endotóxico.
3.7 Impacto en la función del sistema inmunológico La disfunción inmunológica recorre todo el proceso patológico de la sepsis, desde los mediadores proinflamatorios tempranos hasta un estado inmunosupresor antiinflamatorio e incluso la falta de respuesta inmune terminal. Las investigaciones han confirmado que puede estar relacionado con una disfunción inmune celular en las últimas etapas de la infección. Proteína nuclear no histona HMGB 1: (1) Afecta la función fagocítica de los macrófagos peritoneales de ratón de una manera dependiente del tiempo y la dosis in vitro. (2) La exposición a dosis altas de HMGB1 puede inhibir significativamente la proliferación de linfocitos del bazo de ratón y aumentar su apoptosis. Al mismo tiempo, disminuyó la producción de IL-2 en animales y disminuyó la proporción entre IL-2 y el receptor de interleucina-2 soluble (sIL-2R). Diferentes concentraciones de HMGB1 pueden afectar la función de proliferación de linfocitos y sus efectos en diferentes órganos linfoides son obviamente diferentes. (3) Una gran cantidad de HMGB1 producida después de quemaduras puede estar involucrada en el proceso patológico de disfunción inmune local sistémica e intestinal. La eliminación de la costra durante el período de shock puede reducir la expresión genética y la liberación de proteínas de HMGB1 en ratas escaldadas, promover la recuperación de las funciones inmunes locales sistémicas e intestinales y mejorar el equilibrio proinflamatorio y antiinflamatorio de los tejidos hepáticos y pulmonares, así como indicadores de función de órganos. (4) El piruvato de etilo reduce la función anormal de los linfocitos al inhibir la liberación de HMGB1 y antagonizar los radicales libres de oxígeno, es decir, puede aumentar significativamente la capacidad de proliferación de los linfocitos del bazo y la producción de IL-2, mejorando así eficazmente los síntomas de Retraso en la recuperación de quemaduras. Disfunción inmune celular.