Aplicación clínica de fármacos hipolipemiantes en sangre.
Este fármaco está indicado para cualquier tipo de hipercolesterolemia excepto hipercolesterolemia familiar homocigótica (HF). No es eficaz en ningún tipo de hipertrigliceridemia. Para la hiperlipidemia mixta con TC y TG séricos elevados, se deben combinar otros tipos de fármacos hipolipidemiantes para que sean eficaces. Los principales integradores de ácidos biliares se describen brevemente a continuación.
(1) Tiramina
También conocida como colestiramina. Este fármaco es una resina de intercambio aniónico básica de tipo estireno, cuyo cloruro se utiliza habitualmente. Su peso molecular supera los 6,5438 millones y es insoluble en agua. Su fórmula estructural química es:
[Dosificación común] 4-5 g/hora, 1-6 veces/día, y la dosis diaria total no supera los 24 g. Al tomar el medicamento, puede comenzar con una dosis pequeña y alcanzar la dosis máxima tolerada en 1 a 3 meses.
Una serie de observaciones a largo plazo han confirmado que la esfingosina puede reducir el CT y reducir la incidencia y mortalidad de la enfermedad coronaria. En Estados Unidos se informó sobre un ensayo doble ciego controlado con placebo realizado en un centro multimédico. Los sujetos eran pacientes varones de entre 35 y 59 años con hiperlipoproteinemia tipo II, que fueron divididos aleatoriamente en dos grupos. Un grupo recibió un placebo y el otro grupo recibió esfingosina. La dosis máxima es de 20 a 24 gramos por persona y día. El período de observación es de 7 a 10 años, con una media de 7,4 años. El colesterol total en el grupo de tratamiento disminuyó en 65438±03,4 y el LDL-C disminuyó en 20,3, que fueron 8,5 y 65438±02,6 más altos que en el grupo de placebo, respectivamente. La mortalidad por enfermedad coronaria disminuyó un 24% en el grupo de tratamiento. Además, la esfingosina puede aumentar los niveles séricos de HDL-C.
Las principales desventajas de la esfingosina son el mal gusto y el estreñimiento. El mal gusto se puede corregir con saborizantes y comer más fibra puede aliviar el estreñimiento. Además, la esfingosina puede interferir con la absorción de ácido fólico, digoxina, warfarina, Probuc01, fibratos, estatinas y vitaminas liposolubles. Las personas que toman esfingosina durante el período de crecimiento deben complementar 5 mg de ácido fólico todos los días. Las mujeres embarazadas y los adultos lactantes necesitan más suplementos. Tome ácido fólico de 1 a 2 horas antes de tomar esfingosina y tome otros medicamentos de 1 a 4 horas antes o 4 horas después de tomar esfingosina. En personas con función gastrointestinal y hepática normal, generalmente no se producen deficiencias de vitaminas clínicamente significativas. El uso prolongado de esfingosina puede complementar las vitaminas A, D, K y calcio. Otros efectos secundarios raros son diarrea, disentería, dolor abdominal intenso y obstrucción intestinal.
(2) Intereses comunes
También conocido como Jiang Danning. Este medicamento es una resina de intercambio aniónico.
[Dosis común] 10-20g/vez, 1-2 veces/día. La eficacia y los efectos secundarios son básicamente similares a los de la esfingosina, pero el precio es más económico.
(3) Eliminación de tiramina
Se trata de una resina de intercambio aniónico con efectos farmacológicos.
[Dosis común] 6-12g/d Las indicaciones y efectos secundarios de este fármaco son similares a los de la colestiramina, pero su aplicación clínica no es tan extensa como la colestiramina y el colestipol.
Los integradores de resina de ácidos biliares, colestiramina y colestipol, se han utilizado ampliamente en investigaciones clínicas y aplicaciones en el extranjero, y se han utilizado como fármacos de primera línea para reducir el CT.
La esfingosina utilizada en China en el pasado se importaba del extranjero. Era cara, se usaba en grandes cantidades, tenía mal sabor y fácilmente podía causar estreñimiento. Por lo tanto, sólo se utiliza en unos pocos hospitales grandes para casos especiales individuales y existen experiencias clínicas dispersas.
La fábrica farmacéutica nacional Nanjing Shishantou ha podido producir esfingosina. El Hospital Afiliado de la Facultad de Medicina de Zhenjiang administró 16 g de esfingosina de producción nacional a 164 pacientes con hiperlipidemia todos los días y 300 mg de fenofibrato a 94 pacientes. administrado diariamente durante dos meses de observación comparativa. Los resultados mostraron que, en comparación con antes del tratamiento, el colesterol total, el LDL-C, los triglicéridos y el colesterol total/HDL-C disminuyeron en 25,65438±0, 42,2, 4,8 y 37,3 respectivamente. El HDL-C aumentó en un 17,5 (excepto TGP >; excepto 0,05, el resto P
Grupo fenofibrato (P
Aplicación clínica de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa
Se reconoce el efecto de los integradores de ácidos biliares para reducir la CT, pero debido a muchos efectos secundarios, a los pacientes les resulta difícil tomarlos durante mucho tiempo. Aunque el sabor de los integradores de ácidos biliares ha mejorado y algunos efectos secundarios se pueden superar. solo pueden prevenir el ácido biliar y el TC. El colesterol se absorbe en el intestino y no tiene ningún efecto inhibidor sobre la síntesis de colesterol en el cuerpo. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia, el TC en la sangre se sintetiza principalmente en el cuerpo. Los integradores por sí solos no pueden lograr el efecto deseado. El inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa descubierto puede inhibir la biosíntesis del colesterol.
(1) La historia y el desarrollo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Los inhibidores de la biosíntesis del colesterol en realidad se pusieron en uso clínico hace más de 20 años, pero se suspendieron debido a los efectos secundarios. La mevastatina (anteriormente conocida como mevastatina) fue introducida por Endo et al. Otro estudio encontró que puede reducir significativamente los niveles séricos de CT en animales y pacientes con hipercolesterolemia. Más tarde se rumoreó en Japón que podría causar cambios morfológicos en el intestino delgado de los perros y detener su aplicación clínica. Se deriva del medio de cultivo estadounidense Aspergillus terreus y también se conoce como lovastatina y Meijiangzhi. Ha sido ampliamente estudiado en América del Norte, Europa occidental, Australia y Japón y ha demostrado ser un fármaco eficaz. que puede reducir de forma segura y eficaz los niveles séricos de CT en pacientes con hipercolesterolemia fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. en 1987 y se puso en uso clínico. Se denomina Shevastatina, Shujiangzhi y Pravastatina (CS514 y SQ31000), también conocida como Pravastatina, Pulagu y; Mebaozhen, son derivados alcalinos y metilados de la mevastatina respectivamente. Se sintetizan químicamente fluvastatina (bevastatina, antes conocida como SRI-62320) y otra atorvastatina (Lipitor). Es previsible que sigan surgiendo nuevos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. >
(B) El mecanismo de reducción de lípidos en sangre mediante los inhibidores de la HMG-CoA reductasa
La mayor parte del colesterol en las lipoproteínas plasmáticas se sintetiza en el cuerpo en lugar de absorberse de los alimentos. La vía se muestra en la Figura. 33-2. La HMG-CoA reductasa convierte la HMG-CoA en mevironato, que es un paso temprano limitante del proceso de síntesis del colesterol en el cuerpo y está regulado por el metabolismo interno del colesterol, lo que conduce a un aumento de la actividad enzimática. acelerando la síntesis de colesterol en el cuerpo Cuando el contenido de colesterol en la célula aumenta, la actividad de la enzima disminuye y la síntesis de colesterol en el cuerpo se ralentiza.
La estructura química de la HMG-CoA reductasa. La parte ácida abierta es muy similar a la HMG-CoA y tiene un efecto inhibidor competitivo específico sobre la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de la biosíntesis del colesterol. En teoría, puede inhibir la formación de todos los metabolitos del metildihidroxivalerato-colesterol, alcoholes terpenoides y coenzima Q (fig. 33-2). Los estudios han confirmado que, aunque puede reducir la producción de colesterol, tiene poco impacto en el metabolismo general.
(3) Farmacocinética de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa
Hasta el momento sólo se pueden ver informes farmacocinéticos publicados de este tipo de preparados. Los datos farmacocinéticos de vavastatina son más detallados.
Tomada como lactona inactiva, ¿se convierte rápidamente en fármaco activo en el hígado después de tomarla? Hidroxiácidos. ¿Su principal metabolito activo, además de esto? Además de los hidroxiácidos, también existen derivados 6-hidroxi y otros dos metabolitos no identificados. La principal vía de excreción de lovastatina y sus metabolitos es el intestino delgado. Ya sea que no se absorba o se vuelva a secretar en la bilis después de la absorción, se excreta a través de los intestinos. Menos del 10% de lovastatina se excreta por la orina. En el plasma, estos productos están unidos a proteínas. Lovastatina se excreta del hígado a la bilis. La capacidad excretora del hígado depende en parte de la concentración del fármaco en el plasma.
En experimentos con animales, una dosis única de lovastatina se absorbió sólo en un 30%. Casi todo el fármaco se absorbe cuando pasa por primera vez por el hígado. Parece que menos del 5% de una dosis oral ingresa a la circulación sistémica. Esto muestra que el principal sitio de acción de lovastatina es el hígado y también puede actuar en el intestino delgado. Hasta el momento, sus interacciones con otros medicamentos no han sido bien estudiadas. Lovastatina no afecta la farmacocinética de la antipirina en humanos. Esto indica que el fármaco no afecta el sistema del citocromo P-450. Además, no altera el metabolismo de otros fármacos de uso habitual como el propranolol y la digoxina. Sin embargo, la experiencia clínica muestra que la combinación de lovastatina, simvastatina y pravastatina con ciclosporina, gemfibrozilo o niacina puede hacer que los pacientes sean susceptibles a miopatía e incluso rabdomiólisis ocasional. No se ha informado miopatía con fluvastatina sola o en combinación con niacina.
Aplicación clínica de la niacina y sus derivados
(1) La niacina (también conocida como ácido nicotínico) pertenece a las vitaminas del grupo B. Cuando la dosis excede la dosis utilizada como vitamina, los lípidos en sangre se pueden ajustar significativamente. La estructura química de la niacina es la siguiente: la niacina se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal y su concentración en sangre alcanza su punto máximo entre 30 y 60 minutos después de la administración oral. Se distribuye ampliamente en los tejidos del cuerpo y tiene una vida media de aproximadamente 45 minutos. . Metabolismo hepático. Cuando se toma por vía oral en grandes dosis, los principales metabolitos son el ácido nicotinámico, la N-metilnicotinamida y los derivados de 2-piridona. Dos tercios se excretan con la orina de forma constante. El principal mecanismo del ácido nicotínico para regular los lípidos en sangre es inhibir la formación de AMPc, lo que da como resultado una actividad reducida de los triglicéridos, una lipólisis lenta en el tejido adiposo, una concentración reducida de ácidos grasos no esterificados (NEFA) en la sangre, una síntesis reducida de VLDL en el hígado y IDL y LDL se redujeron aún más. Además, la niacina puede sintetizar niacina con glicina bajo la acción de la coenzima A (CoA), evitando así que las células hepáticas utilicen CoA para sintetizar colesterol. No está claro el mecanismo por el cual la niacina aumenta los niveles de HDL-C en la sangre.
La eficacia y la dosis de niacina en la regulación de los lípidos en sangre están relacionadas con los niveles de lípidos en sangre antes de tomar el fármaco. Los niveles anormales de lípidos en sangre son obvios y el efecto del tratamiento es más obvio cuando la dosis es grande. Después de tomar 3-6 g/día de niacina por vía oral, los TG comienzan a disminuir los días 1-4 y el LDL-C comienza a disminuir los días 5-7. Disminución promedio: TC es 10-15, LDL-C es 15-20, TG es 20-80, HDL-C aumenta de leve a moderado. Con un tratamiento a largo plazo, se puede observar que los xantomas desaparecen. Según informes de tomar 3 g de niacina todos los días durante más de 5 años, el CT promedio se redujo en un 15 %, los TG se redujeron en un 26 % y la tasa de mortalidad total no fue menor que la del grupo de control, pero podría reducir la incidencia de infarto de miocardio en supervivientes de infarto agudo de miocardio en un 29%. La niacina se puede utilizar para cualquier tipo de hiperlipidemia, excepto la hipercolesterolemia familiar homocigótica y la hiperlipoproteinemia tipo I.
Un efecto secundario grave es que puede activar las úlceras pépticas y agravar la enfermedad ulcerosa. Puede reducir la tolerancia a la glucosa, agravando así la diabetes. También puede aumentar el ácido úrico en sangre e incluso provocar gota. Ocasionalmente, la función hepática está alterada, las actividades séricas de aminotransferasa y fosfatasa alcalina aumentan e incluso puede observarse ictericia colestásica. Cuando ocurren estas reacciones, se debe suspender el medicamento lo antes posible y la recuperación puede ocurrir después de suspender el medicamento. La niacina puede potenciar el efecto vasodilatador de los fármacos antihipertensivos e incluso provocar hipotensión ortostática. Por lo tanto, los pacientes con úlceras, diabetes, insuficiencia hepática e hipertensión deben utilizar este medicamento con precaución. Las mujeres embarazadas y lactantes no deben tomarlo. La función hepática, el azúcar en sangre y el ácido úrico deben controlarse periódicamente durante la medicación. Si hay anomalías obvias, se debe reducir la dosis o suspender el medicamento a tiempo.
(2)Acipimox
También conocido como hidroximetilpirazina y obetam. Es un derivado de niacina recién sintetizado.
Su estructura química:
En los últimos diez años, se han realizado muchos estudios extranjeros sobre la farmacología, la eficacia clínica y la seguridad de este fármaco, y también se han informado aplicaciones clínicas.
El fármaco se absorbe rápidamente tras la administración oral. La concentración plasmática alcanza su punto máximo a las 2 horas de la toma del fármaco y la vida media es de 2 horas. Asimox se une a las proteínas plasmáticas y casi se excreta por la orina. Actúa principalmente sobre el tejido adiposo, inhibiendo la liberación de ácidos grasos no esterificados del tejido adiposo y reduciendo la producción de TG, VLDL y LDL. Acelera la degradación de VLDL activando la lipoproteína lipasa y aumenta los niveles plasmáticos de HDL inhibiendo la lipasa hepática. Por tanto, su ámbito de aplicación es similar al de la niacina. En comparación con la niacina, tiene las siguientes ventajas: ① Sin reacción inicial, vida media larga ② El efecto antilipólisis dura mucho tiempo, tiene una eficacia fuerte y no hay fenómeno de rebote de los ácidos grasos esterificados ③ Puede mejorar significativamente la tolerancia a la glucosa; y reduce el azúcar en sangre en ayunas en aproximadamente 65438 ± 05. No tiene interacción con los fármacos hipoglucemiantes orales y puede usarse en pacientes con diabetes ④ No causa cambios en el metabolismo del ácido úrico y puede usarse en pacientes con hiperuricemia; un pequeño número de pacientes tienen transaminasas hepáticas altas; ⑥ Sólo alrededor del 6% de los pacientes desarrollan síntomas faciales después de tomar el medicamento. El enrojecimiento y la picazón fueron significativamente menores que en los pacientes que tomaban niacina. Según datos extranjeros, más de 1.000 pacientes con hiperlipidemia, después de tomar ASIMO durante 2 años, los resultados mostraron que el CT disminuyó en un 25%, los TG disminuyeron en un 50% y el HDL-C aumentó en un 20%.
Es un éster formado al combinar 1 molécula de mioinositol y 6 moléculas de ácido nicotínico. Una vez que el fármaco se absorbe en el intestino, se metaboliza lentamente en el cuerpo y se hidroliza gradualmente en ácido nicotínico e inositol, y luego surte efecto. Puede relajar y expandir permanentemente los vasos sanguíneos periféricos, mejorar el metabolismo de los lípidos y tiene efectos fibrinolíticos, trombolíticos y anticoagulantes. Las indicaciones para reducir los lípidos en sangre son las mismas que las de la niacina.
El Hospital Cardiovascular Fuwai de Beijing llevó a cabo una observación comparativa de tres meses sobre los efectos hipolipemiantes en sangre del inositol niacina y el clofibrato (también conocido como Guanxinping). Los resultados no mostraron ningún efecto significativo sobre el colesterol total, pero ambos redujeron significativamente los niveles de triglicéridos séricos. No se observaron efectos secundarios significativos. Debido al pequeño número de casos observados, su efecto hipolipemiante en sangre aún no está claro. En resumen, la mayoría de los derivados de niacina y sus formulaciones de liberación sostenida tienen efectos secundarios leves, pero sus efectos hipolipidémicos no son tan fuertes como los de la niacina.
Aplicación clínica de los fibratos
(1) Clofibrato (clofibrato)
También conocido como clofibrato, clofibrato, clofibrato, clofibrato Xinping, CPIB y Atomy-S son las primeras aplicaciones de este tipo de fármaco. Su estructura química:
El fármaco se ha utilizado clínicamente desde 1962 y fue ampliamente utilizado en los primeros años. El clofibrato se absorbe bien por vía oral y se hidroliza rápidamente en el cuerpo al producto activo ácido clorobenzoico. La concentración plasmática de CPIB alcanza su máximo a las 65.438 ± 0,5-4 horas después de tomar el fármaco, y aproximadamente el 95% se une a las proteínas plasmáticas. Después de la administración oral, el 85% del fármaco se excreta en la orina, del cual 92-98 se encuentra en forma de ácido glucurónico soluble en agua. El clofibrato atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna.
Reduce principalmente el contenido de AMPc de los adipocitos, inhibe la hidrólisis del tejido adiposo, reduce el contenido de ácidos grasos no esterificados en sangre y reduce la síntesis y secreción de VLDL en el hígado. Al mismo tiempo, puede potenciar la actividad de la lipoproteína lipasa y acelerar el catabolismo de VLDL y TG. En última instancia, estos reducen los niveles sanguíneos de lipoproteínas de muy baja densidad, triglicéridos, LDL-C y colesterol total. Además, también puede inhibir la síntesis de colesterol por las células del hígado, aumentar la excreción de colesterol de los intestinos y reducir el contenido de CT en la sangre.
A lo largo de los años, muchos países de todo el mundo han acumulado una experiencia considerable en el uso generalizado del clofibrato. Los resultados de un ensayo doble ciego a largo plazo a gran escala realizado por la Organización Mundial de la Salud confirmaron que el clofibrato no solo puede reducir los TG, sino también el TC y reducir significativamente la incidencia y mortalidad de la enfermedad coronaria. Sin embargo, puede aumentar significativamente la incidencia de cálculos biliares en los drogadictos y también puede aumentar significativamente la tasa de mortalidad por enfermedades cardíacas no coronarias, como cálculos biliares, tumores y otras causas, lo que hace que la tasa de mortalidad en el grupo de drogadictos sea más alta que esa. en el grupo de control. Como resultado, Bate fue efectivamente eliminado.
(2) Fenofibrato, también conocido como lipantilo. El fenofibrato se informó en ensayos clínicos en 1975 y se usa ampliamente en la actualidad. Su estructura química:
Después de la administración oral, el fármaco se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y su distribución en el cuerpo se ajusta al modelo de dos compartimentos. La concentración plasmática alcanza su punto máximo entre 4 y 7 horas después de tomar el fármaco y la vida media de la fase A es de 4,9 horas. La vida media de la fase es de 26,6 horas.
Las enzimas tisulares y plasmáticas del cuerpo lo descomponen rápidamente para formar ácido libre combinado con proteínas, de los cuales solo 10 permanecen sin cambios. 80 en 24 horas. Aproximadamente el 90% de los metabolitos se excretan por la orina y una pequeña parte se excreta por las heces.
El Hospital Cardiovascular Fuwai de Beijing realizó una observación de 12 semanas sobre el efecto hipolipemiante del fenofibrato (54 casos) y el ydozoato (52 casos). Los resultados mostraron que, en comparación con antes del tratamiento, tomar fenofibrato podría reducir los niveles séricos de CT, LDL-C, TG y la relación CT/HDL-C en 20,3 y 65438 ± 03,8 (0,01-0,001), respectivamente. El fenofibrato y la doxorrubicina pueden reducir significativamente los TC y TG séricos y aumentar los niveles de HDL-C, pero su efecto sobre la reducción de TG es más obvio. El efecto regulador del fenofibrato sobre los lípidos en sangre es mayor que el de la doxorrubicina, pero no existe una diferencia estadísticamente significativa.
Aplicaciones clínicas de [Probucol]
Probucol también se conoce como Probucol. El fármaco se absorbe menos del 10% después de la administración oral. Se pueden obtener concentraciones sanguíneas más altas si se toma con alimentos. Después de tomar el medicamento durante 3-4 meses, la concentración en sangre aumenta gradualmente y luego se estabiliza gradualmente. El efecto hipolipemiante en sangre no está estrechamente relacionado con la concentración del fármaco en sangre. Algunas personas piensan que este medicamento inhibe la síntesis de ApoB, reduciendo así la producción de LDL. Al mismo tiempo, debido a que promueve la descomposición de LDl, promueve que el colesterol en la sangre ingrese a la bilis y se excrete con las heces. Combinando estos efectos, los niveles sanguíneos de LDL-C y colesterol total finalmente disminuyen. Debido a que el fármaco inhibe la síntesis de ApoAI, los niveles de HDL-C en sangre disminuyen.
La intensidad de la regulación de los lípidos en sangre por los fármacos varía mucho de persona a persona.
Después de tomar probucol, el nivel sérico de 10L-C disminuyó, pero no favoreció la progresión de la aterosclerosis. Durante el período de tratamiento, se puede observar que los xantomas en los talones y la cintura del paciente, así como los xantomas en la piel, disminuyen. Además, el probucol es un potente antioxidante que ayuda a inhibir la formación y el desarrollo de la aterosclerosis.
Aplicaciones clínicas de la pantetina
La pantetina, también conocida como pantetina, es un componente de la coenzima A. Los experimentos con animales han demostrado que puede promover el metabolismo normal de los lípidos en sangre, mejorar el hígado graso y el daño hepático alcohólico, inhibir la formación de peróxidos lipídicos y la agregación plaquetaria y prevenir la deposición de colesterol en las paredes de los vasos sanguíneos. Muchos años de aplicación clínica en el país y en el extranjero han demostrado que la administración oral de 0,2 g/hora, 3 veces/día puede reducir el CT entre 5,2 y 15,2, los TG entre 23,6 y 31,7 y el HDL-C entre 10,0 y 20,5. El Hospital Cardiovascular Fuwai de Beijing utilizó un control de placebo aleatorio, doble ciego y autocontrol para evaluar el efecto de la pantetina en la regulación de los lípidos en sangre. Los resultados mostraron que el efecto de la pantetina en la reducción de TC y TG y en el aumento de HDL-C fue similar al informado en la literatura extranjera, lo que confirma que la pantetina puede reducir significativamente los niveles séricos de TC y TG, pero obviamente está bajo su propio control.
Los resultados mostraron que los niveles séricos de HDL-C aumentaron significativamente después de tomar el fármaco, pero también hubo cambios con el placebo. Por lo tanto, es necesario aclarar más la importancia de la pantetina en el HDL-C.
Aplicación clínica de los ácidos grasos omega-3
Los ácidos grasos omega-3 se refieren al último doble enlace que tiene tres átomos de carbono a partir del extremo metilo. Los principales ácidos grasos omega-3 son el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (HnA). El aceite de pescado marino es el más rico, incluidos los aceites de pescado marino, que contienen grandes cantidades de EPA y DHA. El mecanismo por el cual el aceite de pescado marino regula los lípidos en sangre no está muy claro. Inhibe la síntesis de lípidos y lipoproteínas en el hígado y favorece la excreción de colesterol en las heces. Además, puede dilatar las arterias coronarias, reducir la trombosis, retrasar la progresión de la aterosclerosis y reducir la incidencia de enfermedades coronarias. Esto puede deberse a los efectos sobre el metabolismo de las prostaglandinas y a la mejora de la función de las plaquetas y los leucocitos. Los esquimales y los residentes del Ártico que comen más pescado tienen tasas más bajas de enfermedad coronaria.