¿Qué impacto tiene el nacimiento de un varón mayor en las generaciones futuras?
Con el desarrollo de la economía social, la edad fértil de los hombres en el país y en el extranjero se pospone gradualmente. La política de dos hijos implementada en 2015 ha aumentado significativamente el número de nacimientos de hombres mayores. Aunque la tecnología de reproducción asistida (ART) puede resolver los problemas de fertilidad de los hombres mayores, no se puede ignorar su seguridad genética. Con la edad y la influencia combinada del tiempo y el medio ambiente, la capacidad espermatogénica de los hombres disminuye. Al mismo tiempo, los cambios genéticos durante el proceso espermatogénico también aumentarán el riesgo de que la descendencia sufra enfermedades neurológicas cognitivas, enfermedades autosómicas dominantes, enfermedades congénitas y otras enfermedades. riesgo.
Es un requisito de la práctica clínica en medicina reproductiva prestar atención a los cambios genéticos en hombres mayores, optimizar los planes de tratamiento ART y prevenir y controlar los problemas de salud de la descendencia causados por la fertilidad reproductiva en hombres mayores. Este artículo revisa los informes de investigación sobre cambios genéticos en hombres mayores en los últimos 20 años, resume la evidencia sobre cambios genéticos en hombres mayores y presenta sugerencias para prevenir y controlar los riesgos genéticos en hombres mayores.
Con la liberalización gradual de la política de planificación familiar, la edad de procreación masculina en mi país está aumentando, por lo que el impacto de los hombres en la salud de sus hijos ha recibido cada vez más atención. En una determinada clínica para hombres, el número de pacientes mayores de 40 años aumentó de 4.769 en 2015 a 8.235 en 2016, lo que representa el 19,5% y el 27% de las clínicas para hombres, respectivamente, lo que muestra un gran aumento. También se ha producido un aumento en el número de visitas ambulatorias de mayores de 50 años.
No sólo en China, sino también en el extranjero, el número de niños nacidos de hombres mayores también aumenta año tras año. En los últimos 30 años, la proporción de niños nacidos de hombres mayores de 30 años en Estados Unidos ha aumentado significativamente, mientras que la proporción de niños nacidos de hombres menores de 30 años ha disminuido. En comparación con 2014 y 2013, el número de hijos nacidos de hombres menores de 30 años disminuyó un 12%, un 30~34 y un 35% respectivamente.
El mayor riesgo de tener descendencia en hombres mayores proviene de cambios genéticos en hombres mayores. El grado de daño al ADN del espermatozoide se profundiza, aumenta la tasa de mutación del ADN, aumenta la aneuploidía cromosómica y también se producen mutaciones epigenéticas.
Los hombres mayores causarán enfermedades neurológicas cognitivas en su descendencia, como autismo, trastorno bipolar y esquizofrenia; enfermedades autosómicas dominantes, como acondroplasia, síndrome de Apel, osteogénesis imperfecta, enfermedades congénitas, como; anencefalia, dislocación de grandes vasos sanguíneos, comunicación interventricular congénita, comunicación interauricular, defecto del tubo neural, otras enfermedades, tales como enfermedades neurológicas, tumores del sistema nervioso;
Primero, los cambios en los niveles de ADN en hombres mayores
Evanson confirmó que el nivel de daño en el ADN en el esperma de los hombres mayores es mayor que el de los hombres jóvenes.
Moscovtsev et al. utilizaron el índice de fragmentación del ADN (DFI) como indicador para medir el nivel de daño en el ADN y encontraron que el nivel de DFI en hombres mayores de 45 años era el doble que el de hombres mayores de 30 años. , 32,0% y 32,0% respectivamente. Los niveles de DFI de los hombres aumentan año tras año con la edad y aumentan rápidamente después de los 40 años. Los niveles de IED de los hombres de 30 a 35, 35 a 40 y 40 a 45 años fueron 65438±09,4%, 20,65%, 438±0% y 26,4% respectivamente. Nakagawa seleccionó 90 proyectos de investigación con 93.839 sujetos y realizó un estudio retrospectivo sistemático mediante metanálisis. Los resultados mostraron que el daño del ADN está estrechamente relacionado con la edad y existe una diferencia significativa en el nivel de fragmentación del ADN entre hombres infértiles y fértiles. Se sugiere que el tratamiento de la infertilidad masculina de edad avanzada se centre en el movimiento hacia adelante de los espermatozoides y el daño del ADN.
EI-Domyati et al. recogieron los testículos bilaterales de 22 hombres fértiles de entre 22 y 82 años y los dividieron en tres grupos: grupo joven (20-30 años), grupo de mediana edad (30-30 años). años). 40 años) y el grupo de personas mayores (mayores de 40 años). Se descubrió que el grado de daño en el ADN del esperma se correlacionaba positivamente con la edad masculina, PARP-1, PAR y PAR. Aoki et al. estudiaron a 149 hombres infértiles y descubrieron que la aminación de protamina y la concentración anormal de protamina pueden causar daño al ADN del esperma. Los estudios han demostrado que el daño al ADN está significativamente relacionado con la concentración de espermatozoides, la motilidad hacia adelante y el recuento total de espermatozoides. Los hombres con altos niveles de daño en el ADN tienen tasas de concepción natural más bajas.
El número de mutaciones del ADN de la línea germinal en hombres mayores también aumenta. Las mutaciones del ADN son cambios permanentes en la secuencia del ADN que ocurren durante la replicación del ADN, pero que también pueden ocurrir durante otros procesos celulares. Las células germinales masculinas están constantemente replicando y diferenciando el ADN. El ciclo de replicación del ADN de una célula germinal masculina de 40 años es 25 veces mayor que el de una célula germinal femenina de 40 años.
Esta alta frecuencia de replicación hace que la tasa de mutación del ADN de los hombres mayores sea mucho mayor que la de los hombres más jóvenes. Las sustituciones de bases son las mutaciones paternas más comunes y causan errores cuando la ADN polimerasa se une a secuencias de nucleótidos durante la mitosis.
Kong secuenció las mutaciones del genoma completo de 78 parejas islandesas y su descendencia, y descubrió que los hombres con una edad promedio de 29,7 años tenían una tasa de mutación promedio de 1.265.438 por nucleótido monocatenario por generación +. 00-8. De particular importancia fue el descubrimiento de que la edad del padre desempeña un papel dominante a la hora de influir en la tasa de mutación de la diversidad del polimorfismo de nucleótidos (SNP), y la tasa de mutación del padre se estima mediante la construcción de un modelo exponencial por cada 65.438+ SNP.
Existen cambios significativos en los niveles de ADN de los hombres mayores. Muchos estudios han proporcionado evidencia de que los hombres mayores tienen una fragmentación del ADN significativamente mayor que los hombres más jóvenes, pero los mecanismos de este cambio aún no se comprenden completamente. Las mutaciones del ADN se deben a la replicación del ADN de alta frecuencia y al daño de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células germinales masculinas. A medida que los hombres envejecen, es más probable que desarrollen mutaciones genéticas. Aunque las mutaciones del ADN producidas por hombres mayores también son una de las fuentes importantes de genes mutados, esta nueva mutación puede ser significativa para la evolución humana, pero es más probable que conduzca a la aparición de nuevas enfermedades genéticas.
En segundo lugar, los cambios a nivel cromosómico en hombres mayores
A diferencia de las variaciones estructurales cromosómicas, el impacto de la edad masculina en las mutaciones de aneuploidía se limita a unos pocos cromosomas (excepto los cromosomas sexuales), como como 1, 9 y 21 autosomas, mientras que Donate et al encontraron que la proporción de cambios diploides en los autosomas 21 y 22 aumentó del 0,06% al 0,1%. Las mutaciones de aneuploidía cromosómica son cambios en el número de cromosomas. Las mutaciones de aneuploidía espermática ocurren durante la meiosis de los espermatozoides, cuando los cromosomas no se distribuyen uniformemente en las células hijas. La mayoría de las células aneuploides no se combinarán con los ovocitos para producir descendencia, pero el 1% de los espermatozoides aneuploides se combinarán con los ovocitos para formar óvulos fertilizados y eventualmente producir descendencia. Pero la mayoría de los descendientes tienen defectos de nacimiento congénitos o retraso mental.
Las mutaciones de aneuploidía cromosómica son cambios en el número de cromosomas y son causadas por anomalías de la meiosis. Aún es controvertido si están relacionados con la edad. Donate et al. reunieron a 10 hombres sanos de entre 23 y 74 años y los dividieron en grupos jóvenes (de 23 a 37 años) y grupos de mayor edad (60 a 74 años), y analizaron cada grupo mediante hibridación fluorescente in situ (FISH). 15.000 espermatozoides de un varón. Los estudios han demostrado que la tasa de diploide de esperma de los jóvenes es del 0,27%, mientras que la tasa de diploide de esperma de las personas mayores es del 0,27%. También hay estudios que sugieren que las mutaciones aneuploidías no tienen nada que ver con la edad. Si las mutaciones de aneuploidía están relacionadas con la edad, los resultados de la investigación no son uniformes, lo que puede estar relacionado con grandes diferencias individuales y un tamaño de muestra pequeño.
La investigación sobre la relación entre las mutaciones cromosómicas y la edad aún no está completa, especialmente la investigación sobre las variaciones estructurales de los cromosomas es muy limitada. Sin embargo, todavía es controvertido si las mutaciones de aneuploidía están relacionadas con la edad, y la relación entre las mutaciones de aneuploidía y la edad se limita a unos pocos autosomas.
En tercer lugar, los cambios en los niveles epigenéticos en hombres mayores.
Jenkins et al. recolectaron esperma de donantes de entre 23 y 56 años. Mediante análisis de pirosecuenciación, análisis de microarrays y análisis de secuencia de ADN, se encontró que hay 139 dominios hipometilados y 8 dominios metilados en el ADN del esperma. Los genes en estas regiones están asociados con la esquizofrenia y el trastorno bipolar a medida que envejecemos. Atsem et al. también descubrieron que los niveles de metilación disminuyen a medida que los hombres envejecen y que estas señales epigenéticas relacionadas con la edad pueden transmitirse a la siguiente generación. Como resultado, se cree que los rasgos epigenéticos transmitidos por los hombres mayores a la siguiente generación son causas potenciales de problemas neurológicos y otras enfermedades complejas en la descendencia.
Más investigaciones muestran que la epigenética no sólo puede transmitirse a la siguiente generación, sino que también puede transmitirse de manera muy estable. A medida que los hombres envejecen, la exposición a las endotoxinas afecta a las histonas y este cambio epigenético no sólo puede transmitirse a la siguiente generación, sino que también puede provocar atavismo.
Zhang et al. analizaron los patrones de expresión de miRNAs epididimarios en recién nacidos, hombres jóvenes (25 años) y hombres mayores (75 años). Entre los 2.565.438+0 miARN expresados en recién nacidos, la sonda solo pudo detectar 65.438+009 miARN en varones adultos y 65.438+025 miARN en varones ancianos. El miARN puede regular la expresión de genes sensibles a la edad, pero sus patrones de expresión en el epidídimo son diferentes en diferentes edades.
Como cambio epigenético, el miARN participa en la espermatogénesis, pero cambia a medida que los hombres envejecen y su mecanismo regulador no está claro.
En cuarto lugar, la influencia de los hombres mayores en sus hijos.
En general, se cree que la edad fértil del padre está relacionada con la aparición de cáncer infantil y enfermedades neurológicas.
Contreras et al. utilizaron un modelo de regresión logística condicional para analizar la incidencia de cáncer infantil y la edad reproductiva masculina de 5856 niños con cáncer, y concluyeron que la edad avanzada masculina de hecho está relacionada con la incidencia de cáncer infantil. Creemos que la edad avanzada masculina es un factor de riesgo de cáncer infantil. Wang et al. realizaron un estudio comparativo sobre 23.419 casos de cáncer infantil y 87.593 casos de niños normales nacidos entre 1978 y 2009, y descubrieron que el aumento de la edad del padre aumentará la incidencia de cáncer infantil.
En un estudio de 6.234 pares de gemelos de 12 años, Janecka et al establecieron un índice geek, que indica una relación compleja entre los padres mayores y el autismo. Idring et al. establecieron un modelo aditivo generalizado en 4746 pacientes con trastorno del espectro autista nacidos en Suecia y evaluaron la relación entre el trastorno del espectro autista y la edad del padre. Los resultados mostraron una correlación significativa entre los dos, especialmente el trastorno del espectro autista con discapacidad intelectual.
Conclusión del verbo (abreviatura de verbo)
Bajo la acción combinada de factores ambientales y factores temporales, los espermatozoides de los hombres mayores sufren cambios a nivel de ADN, cromosoma y epigenético. La frecuencia de replicación de alta velocidad de las células germinales masculinas también aumenta la probabilidad de mutaciones cromosómicas y mutaciones del ADN. Los cromosomas masculinos se replican 150 veces a la edad de 20 años y aproximadamente 840 veces a la edad de 50 años, lo que aumenta en gran medida la probabilidad de errores de replicación cromosómica durante la diferenciación de las células madre espermatogoniales en espermatozoides. Sin embargo, la replicación del ADN es frecuente y, a medida que envejecemos, la replicación y reparación del ADN son más propensas a errores. Debido a que los adultos mayores están expuestos a factores ambientales durante un período más prolongado durante la espermatogénesis, también ocurren cambios estables y hereditarios en la epigenética.
Estos cambios van acompañados de una disminución de la fertilidad en los hombres mayores, pero no existe un sistema claro para evaluar la relación entre la edad masculina y la fertilidad. Sin embargo, investigaciones recientes sólo muestran que los hombres mayores siguen siendo fértiles, e incluso los hombres de 90 años pueden seguir siendo fértiles. El aumento de la edad es sólo una disminución de la fertilidad, y no está claro en qué medida es esa disminución. Se necesitan más investigaciones para comprender mejor la relación entre la edad y los cambios genéticos en los hombres.
Dado que se acaba de abrir la política de dos hijos, el número de descendientes nacidos de hombres mayores aumentará en el futuro. Muchos estudios han demostrado que los hombres mayores aumentan las posibilidades de que su descendencia sufra ciertas enfermedades. Por tanto, cómo reducir y solucionar los efectos adversos de los cambios genéticos en hombres mayores sobre la descendencia es una cuestión que debería estudiarse en el futuro. Jennings et al estudiaron si los padres deberían recibir un diagnóstico genético preimplantacional (PGD) debido a la edad avanzada, pero no hubo evidencia suficiente para respaldar la necesidad del PGD debido a la edad avanzada. Pero todavía recomiendan que las mujeres que aún no están embarazadas después de 12 meses de relaciones sexuales normales deben someterse a un examen de semen de rutina, que incluye la concentración y el recuento de espermatozoides, la motilidad y la motilidad anterior. Si hay alguna anomalía, se recomienda revisar.
Aunque la moderna tecnología de reproducción asistida ha conseguido reducir la incidencia de algunas enfermedades provocadas por la avanzada edad del padre, sigue siendo mejor dar a luz a la edad y tiempo adecuados. O congelar el esperma para que se pueda utilizar esperma de alta calidad para la reproducción asistida cuando la calidad del esperma sea mala debido a la edad u otros factores.