20 preguntas clave que debes saber sobre BE
El concepto de bioequivalencia (BE)
Las pruebas de bioequivalencia se refieren al método de investigación de la biodisponibilidad, utilizando parámetros farmacocinéticos como indicadores para comparar las mismas pruebas en humanos sobre si existen diferencias estadísticas en la Grado y velocidad de absorción de ingredientes activos entre preparaciones de la misma o diferente forma farmacéutica en las mismas condiciones de prueba.
La función de las pruebas de bioequivalencia puede ser ligeramente diferente en las diferentes etapas de la investigación y el desarrollo de un fármaco, pero en última instancia, el propósito de las pruebas de bioequivalencia es medir la concentración sanguínea del fármaco y comparar el impacto de diferentes preparaciones en la absorción del fármaco. es decir, la diferencia entre diferentes preparaciones de un fármaco, con el fin de especular sobre la aceptabilidad de las diferencias en los efectos terapéuticos clínicos, es decir, la intercambiabilidad entre diferentes preparaciones.
1. ¿Cuál es el ámbito de aplicación de la investigación en BE?
1) Preparados orales u otros preparados relacionados (medicamentos químicos) que cambian la forma farmacéutica de los medicamentos que ya se encuentran en el mercado en China pero no cambian la vía de administración.
2) Preparados (medicamentos químicos) que cuenten con estándares nacionales de medicamentos.
3) Solicitud complementaria para cambio de prescripción o proceso de preparados farmacéuticos orales
4) Otros
2. ¿Cuáles son los métodos de investigación de BE?
La investigación de BE en el sentido habitual se refiere a medir la concentración del fármaco en muestras biológicas (como plasma u orina) en diferentes momentos para obtener una curva de concentración-tiempo del fármaco que refleje la liberación y absorción del fármaco. desde la preparación hasta la circulación sistémica. Después de realizar los cálculos apropiados para obtener parámetros como el área bajo la curva (AUC), la concentración máxima (Cmax) y el tiempo hasta alcanzar el pico (Tmax), se realizan comparaciones estadísticas para determinar si las dos preparaciones son bioequivalentes.
3. Cómo medir la concentración de fármaco en muestras biológicas
Establecer un método de análisis cuantitativo fiable y reproducible de la concentración de fármaco en muestras biológicas es una de las claves para realizar estudios de bioequivalencia. Generalmente incluyen: especificidad, curva estándar y rango cuantitativo, límite inferior de cuantificación, precisión y exactitud, estabilidad de la muestra, tasa de recuperación de la extracción.
4. ¿Cómo diseñar ensayos clínicos de bioequivalencia?
Preparados generales: diseño de ensayo aleatorizado, cruzado, monodosis y de dos ciclos
Preparados de liberación controlada y sostenida: aleatorizado, cruzado, monodosis y multidosis, dos diseño de ensayo de ciclos
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Al comparar dos o más formas farmacéuticas, también se puede realizar un diseño de ensayo de múltiples ciclos.
Cuando la vida media del fármaco experimental es demasiado larga, se puede realizar un diseño de ensayo paralelo.
5. ¿Qué es el diseño cruzado?
El diseño cruzado es actualmente el método más utilizado: los sujetos se dividen aleatoriamente en dos grupos y se procesan en un orden determinado. Un grupo de sujetos toma primero la preparación para la prueba y luego otro grupo de sujetos; Primero tomó la preparación de referencia y luego la preparación de prueba. Debe haber un intervalo suficientemente largo entre las dos secuencias, que es el período de limpieza.
6. ¿Por qué utilizar el diseño cruzado?
Cada sujeto recibe dos o más tratamientos consecutivos, lo que equivale a su propio control. Puede distinguir el impacto de los factores de preparación en la absorción del fármaco de otros factores y reducir el número de diferentes períodos de prueba y el impacto. de las diferencias interindividuales en los resultados de las pruebas.
7. ¿Por qué necesitamos comparar la bioequivalencia cuando la concentración del fármaco en sangre alcanza el estado estacionario?
Observar si las características de liberación controlada o liberación sostenida del preparado son consistentes.
8. ¿Cuál es el número habitual de sujetos?
Los cálculos generalmente se basan en el poder estadístico. La pauta de la SFDA es de 18 a 24 casos. Para algunos medicamentos con alta variabilidad, es posible que sea necesario aumentar el número de casos de manera adecuada.
9 , ¿Qué pasa si el fármaco experimental es un profármaco?
En principio, los estudios de equivalencia se realizan basándose en el fármaco original. Cuando el fármaco original se metaboliza muy rápidamente, los parámetros farmacocinéticos varían mucho, lo que dificulta la medición de la concentración en sangre, o el número de sujetos es demasiado grande, se pueden realizar estudios de equivalencia basados en los principales metabolitos activos.
10. ¿Cómo determinar la dosis?
1) La dosis generalmente debe ser consistente con la dosis única clínica y no debe exceder la dosis única máxima clínicamente recomendada o la dosis segura comprobada.
2) Los preparados de prueba y los preparados de referencia generalmente deben tomarse en dosis iguales.
3) Cuando sea necesario utilizar dosis desiguales, se deben explicar los motivos y se debe proporcionar la base de las características farmacocinéticas lineales dentro del rango de dosis utilizado. Los resultados se pueden utilizar para calcular la biodisponibilidad en una dosis. manera corregida.
11. ¿Cómo determinar el periodo de limpieza?
El propósito de establecer el período de limpieza es eliminar la interferencia mutua entre las dos preparaciones y evitar que el procesamiento en el ciclo anterior afecte el procesamiento en el ciclo posterior. El período de lavado generalmente no debe ser inferior a 7 semividas de eliminación.
12. ¿Cómo diseñar puntos de muestreo?
1) El diseño del punto de muestreo generalmente debe tener en cuenta la fase de absorción, la fase de equilibrio (concentración máxima) y la fase de eliminación, y considerar la confiabilidad de los resultados de la prueba y la racionalidad del cálculo de la farmacocinética. parámetros.
2) Se debe tomar una muestra de sangre en blanco antes de tomar el medicamento. Generalmente, se seleccionan de 2 a 3 puntos en la fase de absorción, se necesitan al menos 3 puntos cerca de la concentración máxima y de 3 a 5 puntos en la fase de eliminación.
3) El muestreo debe continuar hasta que el prototipo del fármaco de prueba o su metabolito activo tenga de 3 a 5 vidas medias, o hasta que la concentración del fármaco en sangre sea de 1/10 a 1/20 de Cmax, AUC0- t/AUC0 -∞ normalmente debería ser mayor que 80.
13. ¿Cuáles son los criterios de inclusión de las materias?
Sujetos varones sanos, de 18 a 40 años. El índice de masa corporal (peso (kg)/altura (m)2) se encuentra dentro del rango normal (19 a 24). Se requiere un formulario de consentimiento informado antes de realizar la prueba.
14. Criterios de exclusión de sujetos (ejemplo):
1) Quienes presenten alguna enfermedad clínica significativa mediante interrogatorio directo y examen físico.
2) Aquellos que tengan antecedentes clínicamente significativos de reacciones alérgicas, especialmente alergias a medicamentos.
3) Quienes presenten alguna enfermedad clínica significativa encontrada mediante examen físico integral y examen de laboratorio previo al estudio.
4) Aquellos que actualmente estén tomando o hayan tomado algún medicamento recetado o de venta libre (excepto paracetamol dentro de 3 g por día) en las 3 semanas anteriores a tomar la primera dosis del fármaco del estudio.
5) Quienes hayan recibido algún fármaco experimental dentro de los 4 meses anteriores a la fecha de la primera dosis en este estudio.
6) Quienes beben más de 28 unidades de alcohol a la semana (1 unidad = 285ml de cerveza o 25ml de licores o 1 copa de vino).
7) Quienes fuman más de 10 cigarrillos o una cantidad equivalente de tabaco al día.
8) Hay evidencia de que es un drogadicto.
9) Quienes hayan donado sangre un mes antes del estudio, o planeen donar sangre o componentes sanguíneos durante el estudio o dentro del mes posterior a la finalización del estudio.
10) El investigador cree que el sujeto puede no completar el estudio por cualquier motivo.
15. ¿Por qué elegir sujetos masculinos?
Elimina las diferencias entre géneros y evita verte afectado por la menstruación femenina y el embarazo.
16. Los métodos de análisis de modelos matemáticos no compartimentales se utilizan generalmente para estimar parámetros farmacocinéticos. ¿Por qué?
En el estudio de bioequivalencia, sus principales parámetros farmacocinéticos Cmax y Tmax se expresan mediante valores medidos reales, y el AUC0→t se calcula mediante el método trapezoidal. Cuando se utiliza el método del modelo compartimental para estimar los parámetros farmacocinéticos, los valores pueden variar mucho según el método o el software utilizado.
17. ¿Qué software se utiliza habitualmente en BE?
1) WinNonLin
2) DAS
3) Los investigadores pueden optar por utilizarlo según circunstancias específicas, pero el software utilizado debe ser confirmado y debe ser incluido en el informe de investigación Indique el software utilizado.
18. Criterios de juicio de equivalencia
Los principales parámetros farmacocinéticos se transformaron logarítmicamente y se utilizó el análisis de varianza multifactorial (ANOVA) para realizar una prueba de significancia y luego una de dos factores. t unilateral Método de análisis estadístico para probar y calcular el intervalo de confianza del 90% para evaluar y juzgar la bioequivalencia entre fármacos
Acerca del análisis de varianza
?La prueba de varianza es una prueba de significancia, establecida La hipótesis nula es que no hay diferencia entre los dos fármacos y el método de prueba es sí o no.
? Cuando Plt; 0,05, la diferencia entre los dos fármacos se considera estadísticamente significativa, pero no necesariamente equivalente
Cuando Pgt; se considera estadísticamente significativo, pero los dos no pueden considerarse iguales o similares.
Acerca de las pruebas de equivalencia
?La prueba t unilateral de dos vías y el método del intervalo de confianza (1~2α) son los únicos estándares para las pruebas de bioequivalencia en la actualidad.
?Regulaciones SFDA: Generalmente, el AUC0→t de la preparación de prueba después de la transformación logarítmica está en el rango del 80 % al 125 % de la preparación de referencia, y la Cmax de la preparación de prueba está en el rango del 70% al 70% de la preparación de referencia (143%), se consideró que los dos medicamentos eran bioequivalentes.
Si es necesario, la Tmax debe analizarse mediante un método no paramétrico. Si no hay diferencia, la preparación de prueba y la preparación de referencia pueden considerarse bioequivalentes.
Comparación de estándares de juicio de equivalencia en varios países
País/Región
Estándar AUC (90 límites de confianza)
Estándar Cmax (90 límites de confianza) Límite de crédito)
China
80~125
80~125
Canadá
80 ~125
Ninguno (estimación puntual)
EMEA
80~125
75~133
Japón
80~125
Algunos medicamentos son más amplios
OMS
80~125
El rango aceptable de Cmax puede ser más amplia que AUC
Estados Unidos
80~125
80~125
Sudáfrica
80~125
75~133
19. ¿Qué debo hacer si Tmax no es equivalente, Cmax es equivalente y AUC es equivalente, o Cmax no es equivalente, pero AUC es equivalente? ¿equivalente?
En la actualidad, es relativamente seguro que el AUC puede medir el grado de absorción del fármaco, pero la Cmax y la Tmax dependen de la disposición del tiempo de muestreo. Usarlos para medir la tasa de absorción a veces no es lo suficientemente preciso y es. no apto para preparaciones con fenómenos de múltiples picos y experimentos con gran variabilidad individual. Por lo tanto, durante la evaluación, si hay algunas situaciones especiales de no equivalencia, es necesario analizar en detalle cuestiones específicas.
20. Informe del ensayo clínico del estudio BE
El contenido del informe clínico del estudio de bioequivalencia deberá incluir al menos los siguientes contenidos
(1) Finalidad del experimento;
(2) Datos para la investigación de métodos de análisis de muestras biológicas, proporcionando los mapas necesarios
(3) Diseño experimental y métodos de operación, incluida información sobre todos los sujetos, número; de muestras, preparación de referencia, dosis, método de medicación y programa de muestreo;
(4) concentración del fármaco de los sujetos, parámetros farmacocinéticos y curva de tiempo del fármaco en cada momento;
(5 ) El método de análisis estadístico utilizado y el proceso y los resultados estadísticos detallados;
(6) Resultados de la observación de reacciones adversas clínicas después de tomar el medicamento, registros y motivos del retiro y abandono de los sujetos;
(7) Análisis y discusión de resultados de biodisponibilidad o bioequivalencia;
(8) Referencias.
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