¿Qué es el "proyecto post-genoma" y cuál es su principal significado?
Descripción de la pregunta:
¿Cuál será el trabajo después de la finalización del Proyecto Genoma Humano? ¿Qué pasa con el proyecto post-genoma?
Análisis:
Estado de la investigación y perspectivas del Proyecto Genoma Humano - Fecha de publicación: 30 de marzo de 2004.
1. Estado actual de la investigación
1. Secuenciación del genoma humano
De 1990 a 1998, se han completado y se están secuenciando alrededor de 330 Mb de la secuencia del genoma humano. , representa aproximadamente el 10% del genoma humano y el 11% del genoma. Se han identificado alrededor de 200 genes asociados con enfermedades humanas. Además, se ha completado la secuenciación completa del genoma de 17 organismos, entre ellos bacterias, arqueas, micoplasmas y levaduras.
Vale la pena mencionar que los esfuerzos conjuntos de empresas y departamentos de investigación promoverán en gran medida la finalización del trabajo de secuenciación. El Instituto de Investigación del Genoma (TIGR) y PE (Perkin-Elmar) cooperaron para establecer una nueva empresa con una inversión de 200 millones de dólares en tres años. Se espera que toda la secuencia esté finalizada en 2002. Este progreso se adelantará tres años a lo previsto para la financiación estadounidense del HGP. Incyte, una empresa de datos genéticos de California, EE.UU., anunció (1998) que determinaría los polimorfismos de un solo nucleótido de las secuencias y codones codificantes de proteínas en el genoma en dos años y, finalmente, dibujaría un mapa de 654,38 millones de genes humanos. El director de HGS (Ciencias del Genoma Humano), que coopera con Incyte, afirmó que hasta agosto de 1998, la empresa había identificado más de 654,38 millones de genes (unos 120.000 genes humanos) y había obtenido tecnologías ecológicamente racionales para más del 95% de los genes (expresado). etiquetas de secuencia) o secuencias parciales.
El 4 de septiembre de 1998, el Instituto Nacional de Investigación del Proyecto Genoma Humano (NHGRI) y los jefes del Programa de Investigación del Genoma del Departamento de Energía de Estados Unidos anunciaron en una reunión de consulta que el Proyecto Genoma Humano financiado por Estados Unidos *** La secuenciación de la mayoría de las regiones codificantes de proteínas, que representan aproximadamente un tercio del genoma, se completará en 2001, y la tasa de error en la secuenciación no excederá de 1 en 10.000. Al mismo tiempo, se debe completar un "borrador de trabajo" que cubra al menos el 90% del genoma, con una tasa de error del 1%. La secuenciación del genoma se completó en 2003, con una tasa de error de 1 entre 10.000. Este calendario indica que el plan se completará dos años antes de lo previsto originalmente.
2. Localización y clonación de genes de enfermedades
La motivación directa del Proyecto Genoma Humano es resolver los problemas genéticos moleculares de las enfermedades humanas, incluidos los tumores. Más de 6.000 enfermedades genéticas de un solo gen y enfermedades genéticas poligénicas y genes relacionados que dañan la salud humana a gran escala representan una parte importante de la integridad estructural y funcional de los genes humanos. Por lo tanto, la clonación de genes patológicos ocupa una posición central en el PGH y es también la parte más llamativa desde la implementación del plan.
Impulsada por el mapeo genético y físico, la investigación sobre la localización, clonación e identificación de genes de enfermedades se ha formado. El camino tradicional desde los epítopos hasta las proteínas y los genes ha recurrido a la "genética inversa" o la nueva idea de. “clonación posicional”. Con la formación del mapa del genoma humano, se han localizado con precisión más de 3.000 genes humanos en distintas regiones de los cromosomas. En el futuro, una vez localizado el locus de una enfermedad, se podrán seleccionar genes relevantes del mapa genético local para su análisis. Esta estrategia, llamada "clonación candidata posicional", aumentará en gran medida la eficiencia en la búsqueda de genes patógenos.
3. Investigación sobre enfermedades poligénicas.
Actualmente, la investigación genómica de las enfermedades humanas se ha adentrado en la problemática de las enfermedades poligénicas. Dado que las enfermedades poligénicas no siguen las leyes de la herencia mendeliana, es difícil lograr avances a partir del análisis general del ligamiento genético familiar. La investigación en esta área requiere esfuerzos en la selección de poblaciones y marcadores genéticos, el establecimiento de modelos matemáticos y el mejoramiento de los métodos estadísticos. Recientemente, algunos académicos han propuesto identificar la activación o supresión de genes en estados patológicos comparando perfiles de expresión genética. De hecho, el Proyecto de Anatomía del Genoma del Cáncer (CGAP) representa un intento en este sentido.
4. Investigación del genoma humano en China.
El rápido desarrollo de la investigación internacional del PGH y la creciente competencia por los genes han atraído gran atención por parte de China y de la comunidad científica. Con el apoyo del Partido Comunista de China y el liderazgo de un grupo de científicos biológicos de alto nivel, nuestro país ha construido una serie de poderosos laboratorios nacionales clave en ciencias biológicas y ha establecido los Centros de Investigación del Genoma Humano de Beijing y Shanghai. Con las condiciones y los fundamentos para estudiar el genoma humano, se introdujeron y establecieron una serie de nuevas tecnologías para la investigación del genoma.
El PGH de mi país ha logrado resultados satisfactorios en la investigación comparativa sobre la preservación de genes multiétnicos y la diversidad del genoma, y también ha logrado grandes avances en la investigación de genes de susceptibilidad a la leucemia, el cáncer de esófago, el cáncer de hígado y el cáncer de nasofaringe.
En primer lugar, se estableció la tecnología de clonación de genes y microdisección de cromosomas humanos de alta resolución mediada por cebadores oligonucleotídicos. Se establecieron 17 bibliotecas de ADN específicas de cromosomas y 24 bibliotecas de ADN específicas de cromosomas y sus sondas, y se construyó el mapa YAC del cromosoma X humano y el mapa STS-YAC de 35 cM del cromosoma X humano Xp11.2-p21.3; fue construido. Se estableció la tecnología de detección de ADNc-YAC.
El trabajo de investigación actual también incluye: investigación innovadora sobre tecnologías y metodologías para el aislamiento, secuenciación y clonación de nuevos genes relacionados con enfermedades y funciones; investigación sobre tipificación HLA y análisis de genes especiales de minorías étnicas chinas: construcción de fetos humanos; de la biblioteca de ADNc cerebral y la clonación de nuevos genes.
China es el país más poblado del mundo, con 56 grupos étnicos y recursos de enfermedades extremadamente ricos. Debido al aislamiento social a largo plazo, en algunas zonas se han formado grupos étnicos y genéticamente aislados extremadamente raros. Algunas familias numerosas e individuos con muchas generaciones tienen rasgos genéticos típicos y son materiales valiosos para la clonación de genes relacionados. Sin embargo, debido al inicio tardío de la investigación del PGH en mi país, la base débil, la inversión financiera insuficiente y la falta de una fuerza estable de jóvenes de alta calidad, en comparación con la asombrosa velocidad de desarrollo de los países extranjeros en los últimos años, el PGH de mi país La investigación todavía está muy retrasada y el peligro ha aumentado aún más. Si no podemos mantener nuestra posición en esta guerra genética, estaremos en una posición pasiva en la competencia del siglo XXI: no podemos aplicar libremente el poder del diagnóstico genético y la terapia genética, no podemos producir y desarrollar libremente productos biofarmacéuticos, no podemos promover libremente el desarrollo de otras industrias relacionadas con los genes.
Segundo, Perspectivas
1. La formación de la industria de las ciencias biológicas
Debido a la estrecha relación entre la investigación genómica y los productos farmacéuticos, la biotecnología, la agricultura, la alimentación, La química, la cosmética y el medio ambiente, la energía y las industrias informáticas están estrechamente relacionadas. Lo que es más importante, la investigación genómica se puede transformar en una enorme productividad. Varias grandes empresas farmacéuticas y químicas internacionales han invertido enormes sumas de dinero en la investigación genómica. nuevo sector industrial: la industria de las ciencias de la vida.
Algunos de los grupos farmacéuticos más grandes del mundo han invertido en institutos de investigación genómica. Ciba-Geigy y Ssandoz cofundaron Novartis e invirtieron 250 millones de dólares en un instituto de investigación para realizar investigaciones genómicas. Smith Klein gastó 654,38 dólares + 25 millones de dólares para acelerar la secuenciación y basar el 25% de sus programas de desarrollo de fármacos en la genómica. Glaxo-Willer invirtió 47 millones de dólares en investigación genómica, duplicando el número de investigadores.
Las grandes empresas químicas se están transformando en la industria de las ciencias biológicas. Monsanto comenzó a recurrir a la industria de las ciencias biológicas ya en 1985. En 1997, la empresa había invertido 6.600 millones de dólares en biotecnología e investigación genómica. En abril de 1998, DuPont anunció su reorganización en tres grandes unidades industriales, encabezadas por las ciencias biológicas. En mayo de 1998, la empresa anunció que abandonaría la empresa de energía Conaco y se transformaría en una empresa de ciencias biológicas. Dow Chemical Company compró el 40% de Eli Lilly and Company por 900 millones de dólares, se dedicó a la investigación de cereales y alimentos y luego estableció una empresa de ciencias biológicas. Hoechst vendió su unidad de química básica e invirtió en biotecnología y productos farmacéuticos.
Los sectores tradicionales de agricultura y alimentación también están mostrando una tendencia de integración en los campos biotecnológico y farmacéutico. Las ovejas genéticamente criadas por Genzyme Transgenics pueden producir altos niveles de antitrombina III. La producción de enzimas de un rebaño de ovejas equivale a la de una fábrica de 115 millones de dólares. Se estima que el costo de producir medicamentos a partir de animales genéticamente modificados es una décima parte del costo del cultivo celular a gran escala. Las empresas también están produciendo cereales contra la osteoporosis para estudiantes de posgrado y produciendo y procesando en masa alimentos genéticamente modificados.
Las industrias energética, minera y medioambiental también se están centrando en la investigación genómica a nivel molecular. Por ejemplo, los metanógenos se utilizan como nueva fuente de energía. Deinococcus radiodurans es una bacteria radiorresistente que se utiliza para eliminar la contaminación de sustancias radiactivas. Después de transferir el gen tod, puede eliminar la contaminación de una variedad de sustancias químicas nocivas en entornos con alta radiación.
2. Genómica funcional
¿Cuál es la tendencia general actual de desarrollo del Proyecto Genoma Humano? Por un lado, después de producir con éxito mapas genéticos y físicos, la genómica estructural avanza hacia el objetivo de completar un mapa completo de secuencias de ácidos nucleicos de los cromosomas. Por otro lado, la genómica funcional se ha puesto a la orden del día. El Proyecto Genoma Humano ha iniciado el proceso de transición y transformación de la genómica estructural a la genómica funcional. En la investigación de genómica funcional, los posibles temas centrales incluyen: expresión del genoma y su regulación, diversidad del genoma, investigación del genoma de organismos modelo, etc.
(1) Expresión y regulación del genoma
1) Investigación sobre el perfil de expresión de la transcripción génica y su regulación
Los niveles de transcripción y expresión génica de una célula pueden ser Reflejar de forma precisa y específica su tipo, etapa de desarrollo y estado de reacción es uno de los principales contenidos de la genómica funcional. Para evaluar de manera integral la expresión de todos los genes, es necesario establecer un nuevo sistema de herramientas. El nivel de sensibilidad cuantitativa debe ser inferior a 1 copia/célula, y la sensibilidad cualitativa debe poder distinguir los modos de empalme y lograr la capacidad de detección. células individuales. Las tecnologías de microarrays de ADN desarrolladas en los últimos años, como los chips de ADN, permiten alcanzar este objetivo.
El estudio de la transcripción y expresión de genes no solo sirve para obtener datos de expresión de todo el genoma, sino que también se utiliza para análisis de conglomerados matemáticos. La cuestión clave es analizar los mecanismos que controlan las redes de expresión génica a lo largo de los procesos de desarrollo o vías de respuesta. El concepto de redes es importante para la regulación de la expresión genética en condiciones fisiológicas y patológicas. Por un lado, los productos de los genes en la mayoría de las células interactúan con los productos de otros genes; por otro lado, durante el desarrollo, la mayoría de los productos genéticos se expresan y funcionan en múltiples tiempos y espacios, formando una expresión de genes pleiotrópicos. En cierto sentido, el patrón de expresión de cada gen sólo tiene significado real cuando se lo sitúa en el contexto de su red reguladora. Es necesario establecer una tecnología de hibridación in situ de alto rendimiento para embriones de ratón.
2) Investigación en proteómica.
La investigación en proteinómica estudia los niveles y modificaciones de las proteínas a nivel global. Actualmente se está desarrollando un sistema de electroforesis en gel de proteínas bidimensional, estandarizado y automatizado. Primero, se usa un sistema automatizado para extraer proteínas de células humanas, luego se usa un cromatógrafo para separar parcialmente cada segmento de la proteína, y luego se usa un espectrómetro de masas para el análisis, y los péptidos resultantes se identifican mediante el análisis de características en el base de datos de proteínas.
Otro aspecto importante de la investigación del proteoma es el establecimiento de un catálogo de interacciones de proteínas. La interacción entre macromoléculas biológicas constituye la base de las actividades vitales. Se ha logrado con éxito un mapeo detallado de los componentes del genoma ensamblado en el fago T7 (55 genes). Una cuestión que vale la pena explorar es cómo establecer métodos automatizados y comprender diferentes vías bioquímicas en el estudio de organismos modelo (como la levadura) y genomas humanos.
3) Aplicación de la bioinformática
En la actualidad, la bioinformática se ha utilizado ampliamente en el descubrimiento y predicción de genes. Más importante, sin embargo, es el uso de la bioinformática para descubrir la función del producto proteico de un gen. Cada vez se han identificado más unidades codificadoras de proteínas en organismos modelo, lo que sin duda proporciona información de gran valor para encontrar relaciones homólogas entre genes y proteínas y clasificar familias. Al mismo tiempo, los algoritmos y programas bioinformáticos se mejoran constantemente, lo que permite encontrar relaciones homólogas no solo a partir de estructuras primarias, sino también a partir de estructuras estimadas. Sin embargo, los datos teóricos obtenidos de las simulaciones por computadora deben verificarse y corregirse mediante experimentos.
(2) Investigación sobre diversidad genómica.
Los seres humanos somos un grupo polimórfico. Las diferencias en las características biológicas, la susceptibilidad y la resistencia a las enfermedades entre diferentes grupos e individuos reflejan el resultado de la interacción entre el genoma y el entorno interno y externo durante el proceso de evolución. El estudio sistemático de la diversidad del genoma humano tendrá un impacto importante en la comprensión del origen y la evolución de los humanos, así como en la biomedicina.
1) Realizar resecuenciación de ADN humano.
Es previsible que una vez completada la primera secuenciación del genoma humano, inevitablemente habrá un aumento en la resecuenciación y la genotipificación precisa de varias razas y grupos humanos. La combinación de estos datos con los de la antropología y la lingüística permitirá crear una base de datos para toda la humanidad, permitiendo una mejor comprensión de la historia humana y sus propias características. Además, el estudio de la diversidad del genoma se convertirá en uno de los principales contenidos de la genómica de las enfermedades, y la genética de poblaciones se convertirá cada vez más en una herramienta fundamental en la investigación biomédica.
Es necesario realizar una resecuenciación a gran escala de genes relacionados con enfermedades multifactoriales comunes (como hipertensión, diabetes y esquizofrenia) y genes relacionados con el cáncer a nivel del genoma para determinar sus secuencias variantes.
2) Secuenciar otros organismos
La secuenciación sistemática comparativa del ADN de organismos en diferentes etapas de evolución revelará los 3.500 millones de años de historia de evolución de la vida. Estos estudios no sólo pueden dibujar árboles filogenéticos detallados, sino también mostrar el momento y las características de los cambios más importantes en la evolución, como la aparición de nuevos genes y la duplicación de genomas completos.
Comprender la conservación de secuencias genéticas en diferentes organismos nos permitirá comprender eficazmente los factores que limitan la función de los genes y sus productos. El estudio de la diversidad de secuencias ayuda a comprender las bases de la diversidad natural. Establecer una correlación entre la variación de secuencia y las diferencias espaciotemporales en la expresión genética entre diferentes organismos ayudará a revelar la estructura de red de los genes.
(3) Investigación sobre organismos modelo.
1) Investigación genómica comparada
En el estudio del genoma humano, el estudio de organismos modelo juega un papel extremadamente importante. Aunque la estructura del genoma de los organismos modelo es relativamente simple, sus procesos celulares centrales y sus vías bioquímicas se conservan en gran medida. La importancia de este estudio es: 1. Ayuda a desarrollar y probar nuevas tecnologías relacionadas, como secuenciación a gran escala, pruebas de perfiles de expresión a gran escala, detección funcional a gran escala, etc. 2) A través de la comparación e identificación, podemos comprender la evolución del genoma, acelerando así nuestra comprensión de la estructura y función del genoma humano; 3) Los estudios comparativos entre organismos modelo proporcionan pistas importantes para dilucidar los mecanismos de expresión genética.
Actualmente, el conocimiento sobre la estructura general del genoma proviene principalmente del análisis de la secuencia del genoma de organismos modelo. Mediante el análisis informático de secuencias reguladoras de genes entre diferentes especies, se descubrió una cierta proporción de secuencias reguladoras centrales conservadas. La base de datos de patrones de expresión establecida a partir de estas secuencias proporciona las condiciones necesarias para descifrar las redes reguladoras de genes.
2) Investigación sobre mutaciones con pérdida de función
La forma más eficaz de identificar la función genética puede ser observar los cambios fenotípicos en las células y en todo el cuerpo después de que se bloquea la expresión genética. . Los métodos de eliminación genética son una herramienta particularmente útil a este respecto. Actualmente. Se han llevado a cabo investigaciones genómicas funcionales a gran escala en levaduras, nematodos y moscas de la fruta a nivel internacional, siendo la levadura la que avanza más rápidamente. Para ello, las instituciones europeas han creado especialmente Eurofan (Análisis Funcional Europeo n EORK). Estados Unidos, Canadá y Japón han lanzado programas similares.
Con la finalización de la secuenciación del genoma de C. elegans y Drosophila, será posible realizar estudios similares en estos dos organismos en el futuro. Después del establecimiento de algunas cepas mutantes y sistemas técnicos, no sólo pueden convertirse en un medio eficaz para estudiar la función de un solo gen, sino que también pueden sentar las bases para estudiar cuestiones profundamente arraigadas como la redundancia de genes y las interacciones entre genes. Como organismo modelo típico de los mamíferos, los ratones desempeñan un papel especial en la investigación de la genómica funcional. La tecnología de recombinación homóloga puede destruir cualquier gen en el ratón, pero la desventaja de este método es su alto costo. Otra posibilidad son las mutaciones aleatorias causadas por mutaciones puntuales, de eliminación e inserción. Para las células humanas, puede ser más apropiado establecer un sistema en el que los oligonucleótidos antisentido y las ribozimas bloqueen transitoriamente la expresión genética. La eliminación del nivel de proteínas puede ser el medio más poderoso para explicar la función de los genes. Es deseable producir reactivos de eliminación química mediante química combinatoria para activar o inactivar diversas proteínas.
En definitiva, el Proyecto Genoma del Organismo Modelo ha aportado una gran cantidad de información para el estudio del genoma humano. La dirección futura de la investigación de los organismos modelo es convertir la mayoría de los más de 85.438 millones de genes codificantes del genoma humano en mecanismos centrales de múltiples componentes con funciones bioquímicas conocidas. El conocimiento de las enzimas, un mecanismo central conservado por la evolución humana, y de las diversas formas en que sus trastornos conducen a la enfermedad, sólo procederá del estudio de los propios humanos.
A través del estudio de la genómica funcional, los humanos eventualmente podrán comprender qué mecanismos evolutivos han ocurrido realmente y considerar qué nuevo potencial puede tener el proceso evolutivo. Nuevas formas de resolver problemas de desarrollo pueden consistir en combinar dominios funcionales de proteínas y secuencias reguladoras para establecer nuevas redes genéticas y vías de morfogénesis. En otras palabras, el futuro de la ciencia biológica no sólo comprenderá cómo se forman y evolucionan los organismos, sino que también generará el potencial para construir otros nuevos.