Introducción a la terapia inmunosupresora
2. Resumen La terapia inmunosupresora funciona inhibiendo de forma no específica varias células relacionadas con el sistema inmunológico, como macrófagos, mastocitos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos y varios. La función de los linfocitos puede inhibir la producción de mediadores, controlando así respuestas inmunes anormalmente altas, reduciendo el daño corporal y las respuestas inflamatorias, bloqueando los efectos dañinos de los mediadores y logrando un estado estable de equilibrio inmunológico. Es adecuado para el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunes refractarias, enfermedades alérgicas, inflamación crónica, enfermedad de injerto contra huésped, etc. y para prevenir y tratar el rechazo de trasplantes de órganos. Las características de los inmunosupresores son: ① Suprimir la inmunidad celular y/o la inmunidad humoral ② Suprimir la respuesta inmune primaria es mejor que suprimir la respuesta inmune secundaria ③ El uso a largo plazo puede suprimir las respuestas inmunes anormales y afectar las respuestas inmunes normales, reduciendo así; la capacidad del cuerpo para resistir enfermedades, inducir infecciones y ser propenso a tumores; ④ Todos tienen diferentes toxicidades o efectos secundarios.
Las posibles reacciones adversas durante la terapia inmunosupresora incluyen: ① El uso prolongado puede provocar infecciones como bacterias, virus, hongos, etc. ② Inhibición de la función hematopoyética de la médula ósea, anemia, leucopenia y trombocitopenia; Los medicamentos citotóxicos pueden causar infertilidad y malformaciones fetales; ④ inducir tumores; ⑤ causar que las lesiones latentes se propaguen en el cuerpo, agravando la propagación de las lesiones de tuberculosis originalmente estacionarias;
El tratamiento inmunosupresor incluye una variedad de fármacos con una amplia gama de efectos y aplicaciones. Además de los efectos inmunosupresores, también tiene efectos antiinflamatorios y antialérgicos, y puede tener efectos inmunomoduladores o incluso de mejora del sistema inmunológico en determinadas dosis y diferentes métodos de uso. Por ejemplo, la ciclofosfamida puede mejorar la respuesta inmune en determinadas condiciones. Los inmunosupresores y las terapias inmunosupresoras de uso común son los siguientes:
Los esteroides adrenocorticales son glucocorticoides (hormonas para abreviar) que se usan en el tratamiento inmunosupresor. Pueden inhibir múltiples vínculos en el proceso inmunológico y tienen efectos antiinflamatorios. Los preparados hormonales que se utilizan habitualmente en la actualidad tienen sus propias características:
3.1 La cortisona y la hidrocortisona son hormonas naturales, además de la inmunosupresión, también provocan una retención grave de sodio y agua. El uso prolongado puede provocar edema e hipertensión. Hormonas sintéticas:
3.2 La prednisona y la prednisolona son hormonas sintéticas. Tiene un fuerte efecto antiinflamatorio, aproximadamente de 3 a 5 veces mayor que el de la hidrocortisona, mientras que sus efectos de retención de sodio y agua son leves, y actualmente se usa ampliamente.
3.3 La flumetasona (dexametasona) y la betametasona son sintéticas y tienen efectos antiinflamatorios más fuertes. Entre ellos, la flumetasona tiene poco efecto de retención de sodio y agua.
4 Los principales mecanismos de inmunosupresión incluyen: ① Inhibir la transferencia de linfocitos y monocitos, reduciendo la cantidad de monocitos en el sitio inflamatorio; ② Inhibir la función de las células T y la respuesta de autoantígenos; ) Interfiere con el procesamiento de antígenos granulares por parte de los macrófagos; ⑤ Inhibe la secreción de interleucina I y activador del plasminógeno ⑥ Reduce varios componentes del complemento excepto C1 y C7, de los cuales C4 y C8 son más sensibles.
El mecanismo de los efectos antiinflamatorios y antiinflamatorios es: ① Inhibe el metabolismo del ácido araquidónico, inhibiendo así la síntesis de mediadores químicos de inflamación y sensibilización, prostaglandinas y leucotrienos; ② Mejora la respuesta del músculo liso vascular; a la noradrenalina Sensibilidad a las hormonas, fortalece la contracción de los vasos sanguíneos pequeños, reduce la permeabilidad capilar, reduce la congestión y la exudación; ③ Inhibe la función de los fagocitos, inhibe la migración de neutrófilos y macrófagos a los sitios inflamatorios y reduce la inflamación en áreas inflamatorias Infiltración; Inhibe la síntesis de mediadores inflamatorios como la histamina y la serotonina; ⑤ Inhibe la permeabilidad capilar y la proliferación de fibroblastos, inhibe la formación de tejido de colágeno y tejido cicatricial y previene o reduce la formación de adherencias inflamatorias tardías y tejido de granulación; membranas; ⑦ inhiben la migración de neutrófilos y macrófagos.
Indicaciones ① Las enfermedades autoinmunes tienen buena eficacia a corto plazo en el tratamiento de la nefritis crónica, pero la tasa de recurrencia es alta para el lupus eritematoso sistémico, se necesitan más de varios meses para mejorar los síntomas activos y la eficacia; la tasa es aproximadamente Representa la mitad del número de pacientes tratados; tiene ciertos efectos sobre la artritis reumatoide, la hepatitis crónica activa, la anemia hemolítica autoinmune, la púrpura trombocitopénica, etc. , pero es fácil recaer después de suspender el medicamento.
El uso combinado de ciclofosfamida o azatioprina puede reducir la dosis y la tasa de recurrencia y mejorar la eficacia. ② Enfermedades alérgicas: tiene cierta eficacia en pacientes críticamente enfermos y pacientes con ataques de asma bronquial graves; Recientemente, se han logrado resultados satisfactorios en la aplicación de aerosol de dipropionato de clometasona; ③ inflamación no específica, como la colitis ulcerosa; ④ prevención del rechazo y la enfermedad de injerto contra huésped en el trasplante de órganos; ⑤ enfermedades inmunoproliferativas como la osteomielitis múltiple y el linfoma; . Agentes alquilantes: todos estos medicamentos contienen genes de agentes alquilantes químicamente activos, que tienen efectos inmunosupresores y destructores de células. Los agentes alquilantes comúnmente utilizados como inmunosupresores incluyen:
6.1 La ciclofosfamida se usa ampliamente en clínica y tiene propiedades estables. Generalmente se administra por vía oral o intravenosa. Puede alquilarse con genes funcionales en cualquier componente celular, destruir la estructura y función del ADN e incluso inhibir la síntesis de ARN y proteínas, inhibiendo la división celular. La fuerza de su efecto está relacionada con la división celular. Tiene un gran impacto en las células que proliferan rápidamente y tiene efecto en cualquier etapa de la proliferación celular. Por lo tanto, es un fármaco no específico del ciclo celular. La ciclofosfamida tiene un efecto inhibidor más fuerte sobre las células B que sobre las células T, por lo que tiene un mayor efecto sobre la inmunidad humoral. El efecto antiinflamatorio de la ciclofosfamida es más débil que el de las hormonas y la azatioprina.
La ciclofosfamida se puede utilizar para tratar una variedad de enfermedades autoinmunes y también se puede utilizar en combinación con hormonas. Tiene un buen efecto sobre el lupus eritematoso sistémico y a menudo se usa alternativamente con hormonas. También se puede usar solo en pacientes que no pueden aceptar la terapia hormonal. Para trasplante de órganos, utilizado para prevenir y tratar el rechazo. Ayuda a algunas personas con artritis reumatoide.
Las reacciones adversas de la ciclofosfamida son inhibición de la médula ósea y del sistema hematopoyético, síntomas gastrointestinales y caída del cabello. El uso prolongado puede provocar infertilidad, malformaciones fetales y tumores malignos. Preste atención a la aplicación.
El efecto del clorambucilo es similar al de la ciclofosfamida. Es de acción lenta y menos tóxico. Puede actuar selectivamente sobre los tejidos linfoides (incluidas las células T y B).
8 Fármacos antimetabolitos La estructura química de los fármacos antimetabolitos es similar a las bases purínicas y pirimidínicas del ácido fólico o a los nucleótidos individuales, por lo que pueden antagonizar específicamente las sustancias metabólicas mencionadas anteriormente en las células de el cuerpo. Algunos fármacos antipurínicos y antipirimidínicos tienen efectos inmunosupresores, entre los que se utilizan habitualmente los fármacos mercaptopurínicos. La azatioprina es el inmunosupresor más utilizado, a veces utilizado en combinación con hormonas. Su función se caracteriza por interferir en el metabolismo de las purinas, provocando trastornos en la síntesis del ADN, impidiendo así la transformación y proliferación de los linfocitos. Tiene un fuerte efecto inhibidor sobre las células T, por lo que tiene un fuerte efecto inhibidor sobre la inmunidad celular. Se utiliza principalmente para trasplantes de órganos, pero también para tratar diversas enfermedades autoinmunes. La azatioprina puede dañar el hígado y el uso prolongado puede inducir tumores o aumentar la tasa de recurrencia de los tumores.
9 Globulina antilinfocitos La globulina antilinfocitos es un potente inmunosupresor. Los linfocitos T humanos o el timo se utilizan como antígenos inmunes y se inyectan en diferentes animales, como caballos, conejos, etc., y luego el suero antilinfocitos se separa de la sangre de los animales inmunes y luego se refina en inmunoglobulina. En la actualidad, las principales aplicaciones clínicas son la globulina antilinfocítica de caballo y conejo. Su efecto inmunosupresor es producir citólisis sobre los linfocitos con la ayuda del complemento, inhibiendo principalmente la inmunidad celular. Se utiliza clínicamente en trasplantes de órganos, especialmente trasplantes de riñón, para reducir el rechazo agudo y mejorar las tasas de supervivencia. En los últimos años se ha intentado tratar la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la periarteritis nodular, la esclerodermia múltiple, la dermatomiositis, la púrpura trombocitopénica idiopática, la anemia autoinmune, la hepatitis crónica, el sistema inmunológico. También tiene ciertos efectos sobre enfermedades autoinmunes como la enfermedad renal y la miastenia. gravis. Suele producir efectos de 2 a 4 semanas después de tomarlo. Las reacciones adversas comunes incluyen anafilaxia, ocasionalmente shock anafiláctico e infecciones concurrentes.
Penicilamina La penicilamina (10) es un aminoácido que contiene sulfhidrilo con evidentes efectos inmunosupresores. Puede inhibir la producción de IgG e IgM y también puede reducir los antígenos en el suero y los complejos de anticuerpos reumatoides. puede deberse a la escisión de los enlaces disulfuro del factor reumatoide. Además, puede interferir con la reticulación del colágeno en tejido de colágeno insoluble y prevenir la maduración del colágeno soluble, por lo que puede usarse en enfermedades desmoplásicas. Se utiliza clínicamente para tratar enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, la hepatitis crónica activa, la esclerodermia, el síndrome de Sjogren, etc., con notable efecto curativo. Generalmente, se necesitan varias semanas para que el efecto se muestre y no se debe suspender el medicamento antes de tiempo para evitar la recurrencia. Además, cabe señalar que este fármaco puede producir síntomas alérgicos.
11 La cloroquina, como fármaco antipalúdico, tiene efectos inmunosupresores. Puede inhibir la respuesta de los linfocitos humanos a los mitógenos y estabilizar la membrana lisosomal.
Además, también puede inhibir la fosfolipasa A2 y afectar la síntesis de mediadores inflamatorios de los metabolitos del ácido araquidónico. Se utiliza para tratar enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso, la periarteritis nodular, la dermatomiositis, la nefritis crónica y otras enfermedades autoinmunes, y tiene ciertos efectos curativos.
Actualmente se utilizan 12 preparados de oro para tratar enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, y aproximadamente 2/3 de los pacientes pueden mejorar significativamente su bursitis. Su mecanismo de acción: Puede ser que la fagocitosis de la sal de oro por los macrófagos inhiba la fagocitosis y la actividad de la lisozima. Puede reducir la concentración de factor reumatoide e inmunoglobulina e inhibir la inmunidad celular. Debemos prestar mucha atención a la aparición de efectos secundarios tóxicos durante la aplicación. Los efectos secundarios más comunes son dermatitis, picazón en la piel y eosinofilia, momento en el que se debe suspender el medicamento. En casos graves, el sistema sanguíneo está inhibido y se deben controlar periódicamente los recuentos sanguíneos para evitar intoxicaciones. Están contraindicados el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad renal y la enfermedad hepática. Los inyectables clínicos incluyen tiomalato de oro y sodio y glucosinolato de oro. La formulación oral es acetato de glucosa.
La ciclosporina A (13) es un inmunosupresor sintetizado en los últimos años. Es un polipéptido cíclico extraído de los metabolitos de dos hongos (Trichoderma polyspora y Trichoderma cladosporum) y contiene 11 aminoácidos. Inhibe principalmente la función de las células T. Esto se debe a que la ciclosporina A bloquea el receptor de interleucina-2 (IL2-2), inutilizando las células T. El producto también interfiere con las primeras etapas de transformación de los linfocitos. La ciclosporina A es muy eficaz para prevenir el rechazo de trasplantes de órganos. También utilizado en enfermedades autoinmunes.
14 Antiinflamatorios no esteroides Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son un grupo de fármacos de síntesis química que no contienen esteroides. Utilizado para analgesia y antiinflamatorio. Debido a que estos fármacos inhiben la prostaglandina (PG) sintasa, pueden atenuar la inflamación causada por la PG. Existen muchos tipos de antiinflamatorios no esteroideos, los más utilizados son los salicilatos y sus derivados, el salicilato de sodio y la aspirina. Derivado de azona fenilbutazona; derivado de indol, indometacina; derivado de ácido propiónico, ibuprofeno; ácido fluorado, etc. Estos fármacos inhiben la ciclooxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico y reducen la producción de prostaglandinas, reduciendo así la respuesta inflamatoria.
Los AINE se utilizan ampliamente como fármacos antiinflamatorios y antirreumáticos. Es la primera opción para las enfermedades reumáticas y algunas enfermedades autoinmunes y puede tomarse durante mucho tiempo. Puede utilizarse para inflamaciones como fiebre reumática, artritis reumatoide, artrosis, espondilitis anquilosante, polimiositis, polimiositis reumática, dermatomiositis, lupus eritematoso sistémico, poliartritis crónica juvenil, etc. También se utiliza para tratar dolores traumáticos, dolores de cabeza, dolores de muelas, calambres menstruales y afecciones inflamatorias como sinusitis y artritis.
Debido a la gran variedad de fármacos, se debe prestar atención a la eficacia, farmacocinética, reacciones adversas, tolerancia, seguridad, dosificación y uso de los diferentes fármacos durante la aplicación. También tenga en cuenta las interacciones con otras drogas.
Las principales reacciones adversas de este tipo de fármacos incluyen síntomas gastrointestinales, perforación de úlcera péptica, hematemesis, melena, etc. El sangrado gástrico puede ser causado por fármacos que inhiben la ciclooxigenasa, reduciendo la producción de tromboxano A2 (TXA2) y reduciendo la agregación plaquetaria. También pueden ocurrir reacciones alérgicas en individuos.
15 Eliminación de tejido linfoide El sistema inmunológico del cuerpo es principalmente un órgano inmunológico. Cuando la respuesta inmune es disfuncional, en algunos casos, se puede extirpar parte del tejido linfoide. Por tratarse de un tratamiento destructivo, debe haber indicaciones claras o necesidad en su aplicación. ①Esplenectomía: el bazo es el órgano linfoide más grande del cuerpo. Para la leucopenia, la púrpura trombocitopénica y el hiperesplenismo debido a esplenomegalia, la esplenectomía puede mejorar los síntomas en pacientes refractarios a otros tratamientos. La esplenectomía produce defectos funcionales de los fagocitos. ② Amigdalectomía: aunque la función de las amígdalas aún no está clara, es probable que esté relacionada con la inmunidad humoral. La amigdalectomía puede ser efectiva para infecciones recurrentes de amígdalas o ciertas enfermedades inmunes como asma bronquial, fiebre reumática, nefritis, etc. El principio puede deberse a la eliminación del foco de infección, la reducción de la infección microbiana o la reducción de la respuesta inmune anormal. ③Timectomía: actualmente, la timectomía se limita a algunos pacientes con miastenia gravis, tumores tímicos o agrandamiento. Los síntomas pueden mejorar después de la resección.
16 Terapia de intercambio (eliminación) de plasma La terapia de intercambio de plasma consiste en extraer toda la sangre del paciente, separar el plasma y, en ocasiones, eliminar algunos linfocitos o glóbulos blancos. De esta forma, sustancias anormales o patógenas, como macroglobulinas, crioglobulinas, complejos inmunes, anticuerpos anormales, autoanticuerpos, antígenos, mediadores inflamatorios, complementos, etc. , se puede eliminar del plasma del paciente.
Se utiliza principalmente para el lupus eritematoso sistémico no curado a largo plazo, nefritis por complejos inmunes, vasculitis y síndrome de Raynaud, anemia hemolítica autoinmune, pénfigo, etc. Lo mejor es utilizar un separador de células sanguíneas para la separación o para precipitar las células sanguíneas y eliminar el plasma. El plasma que contiene complejos inmunes de autoanticuerpos no debe reutilizarse porque contiene mediadores como el complemento y las cininas que promueven respuestas inflamatorias. La porción de plasma se reemplaza con una solución de electrolitos que contiene albúmina. El tratamiento con intercambio de plasma generalmente se considera seguro, pero pueden ocurrir algunas reacciones adversas e incluso causar reacciones graves o fatales, que deben tomarse en serio.
17 Nota Los inmunosupresores son medicamentos que pueden suprimir la respuesta inmunitaria del cuerpo, inhibir la proliferación y función de las células T, las células B y otros macrófagos relacionados con la respuesta inmunitaria y reducir las respuestas inmunitarias de anticuerpos.
Clínicamente, los inmunosupresores se utilizan principalmente para tratar el rechazo de trasplantes de órganos y enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la nefritis membranosa, la enfermedad inflamatoria intestinal y las enfermedades autoinmunes.