¿Qué es la invasión de células cancerosas?
El mecanismo de invasión y metástasis de células tumorales
Las células tumorales invaden los vasos sanguíneos o linfáticos o las cavidades corporales desde el sitio original, y algunas células son transportadas a otro sitio u órgano por la flujo sanguíneo y linfa. Allí se multiplican y crecen, formando tumores del mismo tipo que el tumor original. Este proceso se llama transferencia. La metástasis es una de las características más importantes de los tumores malignos y un factor importante que afecta el pronóstico del paciente.
Paget propuso la teoría de "semillas y suelo" en 1889, creyendo que sólo cuando las células tumorales adecuadas (semillas) tienen una afinidad especial con el entorno de crecimiento proporcionado por un tejido u órgano específico (suelo), la transferencia se realizará. ocurrir. En los últimos años, ha habido una nueva comprensión de esta teoría. En 1977, Fidler et al. demostraron por primera vez la heterogeneidad de las células tumorales, es decir, las células tumorales en el tejido tumoral primario tienen diferentes propiedades biológicas y algunas de ellas tienen potencial metastásico. Bajo la presión de la selección del huésped, estas células migran e invaden, forman trombos tumorales, sobreviven en la circulación, permanecen en lechos capilares distantes, se infiltran en el parénquima del órgano y proliferan, formando eventualmente metástasis monoclonales. Durante este proceso aumenta la inestabilidad citogenética de este grupo de células metastásicas, por lo que cuanto mayor es la metástasis, más rápido cambia el fenotipo y mayor es la posibilidad de evitar la terapia externa. Al mismo tiempo, el entorno del órgano tiene diversos efectos reguladores sobre las células tumorales. A través de observaciones clínicas de pacientes con tumores y estudios experimentales de tumores, se ha descubierto que la metástasis tumoral en un órgano específico no depende de la velocidad del flujo sanguíneo, la distribución vascular o la cantidad de células tumorales que llegan a ese órgano. Las células tumorales llegan a la microvasculatura de muchos órganos a través de la circulación, pero sólo se infiltran en la esencia de determinados órganos. Se puede ver que la metástasis exitosa es el resultado de la interacción entre aquellas subpoblaciones de células con alta capacidad metastásica y el entorno adaptativo.
Los pasos básicos para todas las metástasis tumorales son similares. Generalmente, existen los siguientes aspectos:
1. Las células tumorales se eliminan del cuerpo del tumor primario.
Después de la formación del tumor, los nutrientes iniciales del crecimiento se obtienen a través de la diseminación de los órganos, y las células se diferencian y proliferan gradualmente. Cuando el diámetro del tumor alcanza más de 2 mm, la proliferación y el crecimiento dependen de un suministro sanguíneo adecuado. Los estudios han demostrado que las células tumorales y las células estromales liberan factores que promueven la angiogenina, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la angiopoyetina, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), la interleucina-8 y el factor de crecimiento de células endoteliales derivadas de plaquetas (PD-ECGF). , etc. Estos factores hacen que las células endoteliales migren y proliferen para formar una estructura luminal y, en última instancia, formen una red microvascular dentro del tumor.
Se ha demostrado que las células tumorales tienen una menor capacidad de adherirse entre sí que las células normales. La microscopía electrónica de transmisión reveló un número reducido de desmosomas, hemidesmosomas y uniones en hendidura en muchas células tumorales. Los niveles de calcio intracelular también se reducen, lo que es una de las razones de la reducción de la adhesión. Además, se informa que aumenta la densidad de carga superficial de las células tumorales, aumenta la fuerza de repulsión mutua, especialmente aumenta la tasa de electroforesis de las células con una alta tasa de metástasis, lo que aumenta la posibilidad de que las células tumorales se desprendan del cuerpo del tumor. Además, la superficie celular carece de algunas moléculas de adhesión, lo que destruye la conexión entre las células y corre el riesgo de caerse.
2. Las células tumorales invaden los tejidos circundantes.
La invasión es el preludio de la metástasis tumoral, y la metástasis es la continuación y resultado de la invasión. La eliminación de células tumorales del cuerpo madre y la invasión de los tejidos circundantes pueden ocurrir al mismo tiempo o una tras otra. Virchow señaló en el siglo XIX que las células cancerosas tienen movimientos amebianos que son más rápidos que las células no malignas. Recientemente, muchos autores han señalado que durante este proceso, las células tumorales utilizan pseudópodos para secretar varios factores en su superficie y el citoesqueleto cambia en consecuencia para completar el movimiento direccional.
En el proceso de intrusión intervienen al menos cinco factores: 1. Factores de movimiento. Secretado por células tumorales, puede estimular el movimiento celular de diversas formas, como quimiotaxis y fagocitosis. Los mitógenos son una clase importante de sustancias. Los mitógenos se pueden dividir en tres categorías, incluidos factores autocrinos (AMF), factores de crecimiento de hepatocitos (HGF), factores de crecimiento epidérmico (EGF) y factores de crecimiento transformantes (TGF). 2. Moléculas de adhesión. Es una estructura de la superficie celular involucrada en las interacciones entre células o entre células y matriz. Consta de cuatro superfamilias: integrinas, cadherinas, inmunoglobulinas y selectinas. Entre ellas, las más estudiadas son las integrinas, que pueden dar a las células la capacidad de interactuar con la membrana basal y facilitar la adhesión de las células tumorales. 3. Quimiocinas. La matriz extracelular y la membrana basal son barreras contra la metástasis tumoral y están compuestas de fibronectina, laminina, vitronectina, colágeno tipo IV y elastina.
Una vez liberado por degradación, actúa como una quimiocina que guía el sitio de liberación. 4. Enzimas degradantes de la matriz extracelular. Es una matriz degradable para enzimas proteolíticas. Los tipos comunes son las metaloproteinasas de matriz (MMP), las enzimas citoplasmáticas, el activador del plasminógeno uroquinasa (uPA) y las catepsinas. 5. Factores de angiogénesis. La angiogénesis en sí es agresiva y las células tumorales pueden erosionarse a lo largo de las grietas de colágeno abiertas por nuevos vasos sanguíneos, por lo que la angiogénesis es una condición para la invasión tumoral.
3. Las células tumorales invaden los vasos sanguíneos o linfáticos.
La invasión de los vasos sanguíneos y linfáticos es un paso necesario antes de que las células tumorales entren en la circulación. El endotelio vascular y la membrana basal del tumor neonatal son defectuosos y las células tumorales pueden cruzar fácilmente la barrera de la membrana basal y entrar a la circulación. Los resultados se han mencionado anteriormente y los organismos estables se forman a través de una gran cantidad de interacciones proteína-proteína y proteína-polisacárido. Las células con potencial metastásico se unen al colágeno tipo IV más fácilmente que otras células, y luego las enzimas proteolíticas en la superficie de los pseudópodos pueden degradar el colágeno intersticial y los proteoglicanos. Se destruye la continuidad e integridad de la membrana basal. En consecuencia, el citoesqueleto de las células tumorales cambia y la morfología celular cambia y nada en los vasos sanguíneos.
4. En la circulación de las células tumorales
La gran mayoría de las células tumorales que entran en la circulación se eliminan rápidamente, y al final solo sobrevive menos del 1% de las células, y la supervivencia de varios tumores Hay una diferencia esencial. Bajo el microscopio, las células tumorales forman agregados y su viabilidad aumenta considerablemente. Los depósitos de fibrina y la agregación plaquetaria se adhieren a la superficie de las células tumorales para formar un trombo tumoral, que las protege de la eliminación del sistema inmunológico y del daño mecánico. Y es beneficioso permanecer en el lecho capilar. Cuando las células tumorales pasan a través de los capilares, las fuerzas de corte y las citocinas activan las células endoteliales para producir óxido nítrico (NO). Al mismo tiempo, los fagocitos activados también producen óxido nítrico, que puede regular la vasodilatación y la agregación plaquetaria, afectando así la retención celular. También puede inducir la apoptosis celular e incluso ejercer directamente citotoxicidad. Al final, sólo una pequeña fracción de las células "seleccionadas" sobrevive y llega al órgano diana.
5. Retención, adhesión y penetración de células tumorales a través de la pared del tubo
La rápida renovación y desprendimiento de las células endoteliales en los capilares es una actividad fisiológica continua y normal. Al mismo tiempo, el desgaste de las células endoteliales también puede causar grietas temporales, exponiendo la membrana basal. Las moléculas de adhesión tumoral permiten que los trombos cancerosos se adhieran a ellas, y las plaquetas en los trombos cancerosos también pueden fortalecer esta unión a los depósitos de fibrina que alteran la superficie de las células endoteliales. Como resultado, el grupo de células tumorales, plaquetas y linfocitos se conservó con éxito. También se ha informado que la retención y adhesión de células tumorales son específicas de cada órgano.
En este proceso intervienen muchos factores, además de las moléculas de adhesión y las quimiocinas, también existe una clase de los llamados factores de localización. Los elementos de direccionamiento y los receptores de localización son ejemplos clásicos. Ayudan a los tumores a encontrar órganos diana. Los receptores localizados en las células tumorales se unen a elementos de direccionamiento en la superficie de las células endoteliales, lo que permite que las células sean dirigidas y ancladas. CD44, como gen supresor de metástasis, se considera un receptor localizador que participa en la transducción de señales en la matriz intercelular. ICAM-1 y osteopontina (OPN) también tienen efectos similares.
Los grupos de células adherentes crecen rápidamente y secretan enzimas que degradan la matriz (como se describió anteriormente) que rompen la membrana basal por segunda vez y ingresan al parénquima del órgano.
Verbo intransitivo Formación de tumores metastásicos
Después de la penetración, las células tumorales se adhieren a la matriz extravascular por tercera vez, lo que es mayor que la adhesión a células parenquimatosas del órgano no diana, mostrando su especificidad de órganos. Los tumores metastásicos iniciales son pequeñas lesiones que se forman alrededor de los capilares de los órganos diana. En ausencia de tejido de soporte, el sistema inmunológico del huésped elimina algunas micrometástasis. Otros clones obtienen suministro de sangre a tiempo a través de factores hematopoyéticos autocrinos (mencionados anteriormente), algunos factores de crecimiento autocrinos y paracrinos en la interacción con el huésped, promueven la proliferación celular y forman tumores grandes. En los últimos años han surgido muchas citocinas relacionadas con el crecimiento de tumores metastásicos, como bFGF, IL-8, IGF-ι8, IGF-ι, IGF-II, EGF, IL-6 y TGF-β. Como factores autocrinos del melanoma, bFGF e IL-8 pueden promover la proliferación de metástasis, mientras que la secreción de bFGF e IL-6 por parte de los osteoblastos puede estimular el crecimiento de células metastásicas del cáncer de próstata. TGF-β, IGF-IV y II en la médula ósea son factores de crecimiento del mieloma múltiple y el cáncer de mama. Bajo la influencia de mecanismos reguladores positivos y negativos locales y del sistema inmunológico del huésped, los tumores metastásicos quedan confinados a un estado latente en su lugar o rompen el equilibrio y continúan creciendo o incluso infiltrándose y metastatizando nuevamente, formando tumores metastásicos.
En resumen, la transferencia es un proceso continuo y el resultado final de la transferencia está determinado por la interacción entre las células transferidas y los factores de homeostasis del huésped. La formación de tumores metastásicos se produce por alteración de la homeostasis. El estudio de este mecanismo proporcionará nuevas ideas y métodos para el tratamiento de las metástasis tumorales.