Introducción a la leflunomida
2 Referencia en inglés LEF Leflunomide [Diccionario médico Xiangya]
3 Estándar de la farmacopea de leflunomida 3.1 Nombre 3.1.1 Nombre chino Leflunomida
3.1.2 Pinyin chino Leflunomida
3.1.3 Nombre en inglés Leflunomide Mitre
3.2 Fórmula estructural 3.3 Fórmula molecular y peso molecular C12H9F3N2O2 270.20
3.4 Fuente (nombre) y contenido (potencia) Este producto es α, α, α trifluorometilisoxaenósido Azole N-acil p-toluidina. Calculado en base seca, el contenido de C12H9F3N2O2 debe ser 98,0 ~ 102,0.
3.5 Propiedades: Este producto es cristal o polvo de color blanco, inodoro.
Este producto es soluble en metanol o ácido acético glacial, soluble en etanol, ligeramente soluble en cloroformo y casi insoluble en agua.
3.5.1 Punto de fusión: El punto de fusión de este producto (Apéndice VI C de la Farmacopea Parte 2, edición de 2010) es 165 ~ 168°C.
3.6 Identificación (1) En el cromatograma registrado bajo el elemento de determinación del contenido, el tiempo de retención del pico principal de la solución de prueba debe ser el mismo que el tiempo de retención del pico principal de la solución de referencia.
(2) El espectro de absorción infrarroja de este producto debe ser consistente con la sustancia de referencia (Apéndice IVC de la Farmacopea Parte II, edición de 2010).
3.7 Verificación 3.7.1. Tome la solución que contiene aproximadamente 0,5 mg por 1 ml preparada en el punto de determinación del contenido como solución de prueba (1). Tome aproximadamente 65438 ± 025 mg de este producto, péselo con precisión, colóquelo en un matraz aforado de 50 ml, agregue 65438 ± 00 ml de acetonitrilo para disolver, diluya hasta la marca con fase móvil, agite bien y obtenga la solución de prueba (2); mida la solución de prueba Solución muestra (1), dilúyala cuantitativamente con fase móvil para obtener una solución que contenga aproximadamente 0,5 μg por 1 ml como solución de control, tome una cantidad adecuada de 4-trifluorometilanilina (Impureza I) como sustancia de referencia, disuélvala; con fase móvil y diluirla cuantitativamente, preparar una solución que contenga aproximadamente 0,25 μg por 1 ml como solución de referencia. De acuerdo con las condiciones cromatográficas del elemento de determinación del contenido, mida con precisión 20 µl de cada una de las cuatro soluciones anteriores, inyéctelas en el cromatógrafo de líquidos y registre el cromatograma hasta el doble del tiempo de retención del pico del componente principal. En el cromatograma de la solución de control, la relación señal-ruido del pico del componente principal no es inferior a 10. Si hay un pico de impureza en el cromatograma de la solución de prueba (1), el área del pico de impureza ⅱ no será mayor que 3 veces el área del pico principal de la solución de referencia (0,3); otras impurezas individuales no deberán ser mayores que el área del pico principal de la solución de referencia (0.1), la suma de las áreas de los picos de otras impurezas no deberá ser mayor que el doble del área del pico principal de la solución de control ( 0.2). Según el método estándar externo, en el cromatograma de la solución de prueba (2), el área del pico de impureza I no excederá 0,065438 ± 0.
3.7.2 Disolvente residual 3.7.2.1 Etanol, cloruro de metileno, tolueno Tome aproximadamente 0,5 g de este producto, péselo con precisión y agregue una solución de estándar interno (tome una cantidad adecuada de n-propanol, agregue dimetilformamida Disolver y diluir para obtener 5 ml de una solución que contenga aproximadamente 0,25 mg por 1 ml. Disolver y agitar bien para usar como solución de prueba, pesar con precisión una cantidad adecuada de etanol absoluto, cloruro de metileno y tolueno, agregar la solución de estándar interno para disolver. y diluir y preparar. Se usó como solución de control una solución mixta que contenía aproximadamente 0,5 mg de etanol, 0,06 mg de cloruro de metileno y 0,089 mg de tolueno por 1 ml.
Según el método de determinación del disolvente residual (Parte 2 de la Farmacopea, edición de 2010, Apéndice ⅷ p, tercer método), la columna cromatográfica es una columna capilar con 5 fenil-95 metilpolisiloxano (o polaridad similar) como solución estacionaria, y la solución inicial La temperatura es de 40°C, se mantiene durante 10 minutos y se calienta a una velocidad de 10°C/minuto. La temperatura del detector es de 270°C. Inyecte 65438 ± 0 μl de solución de control en el cromatógrafo de gases. La resolución pico a pico de cada componente debe cumplir los requisitos. Mida con precisión 65438 ± 0 μl de la solución de prueba y de la solución de referencia, inyéctelas en el cromatógrafo de gases respectivamente y registre el cromatograma. Según el método del estándar interno, el área del pico debe calcularse según lo especificado.
3.7.3 Pérdida de peso al secar: tomar este producto y secarlo a 105 ℃ hasta obtener un peso constante. La pérdida de peso no deberá exceder 0,5 (Apéndice VIII L de la Farmacopea Parte II, edición de 2010).
3.7.4 Tomar 1,0 g de este producto como residuo de combustión y comprobarlo según la ley (Apéndice VIII N de la Farmacopea Parte 2, edición de 2010). El residuo no debe exceder el 0,1.
3.7.5 Tomar los residuos que quedan bajo la combustión de metales pesados e inspeccionarlos de acuerdo con la ley (Apéndice VIII H Segundo Método de la Farmacopea Edición 2010. El contenido de metales pesados no debe exceder las 20 partes por). millón.
El contenido de 3,8 se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución (Farmacopea edición 2010, Parte II, Apéndice V D).
3.8.1 Las condiciones cromatográficas y la prueba de idoneidad del sistema utilizan gel de sílice unido con octadecilsilano como relleno, y se utiliza una solución de dihidrogenofosfato de potasio de 0,025 mol/l (ajustada a pH 3,0 con ácido fosfórico en acetonitrilo (60: 40). la fase móvil, y la longitud de onda de detección es de 210 nm. Tome una cantidad adecuada de leflunomida, (2Z) 2 ciano 3 hidroxi N [4 (trifluorometil) fenil] butadienamida (impureza II) y 3. Metil N [4 (trifluorometil) fenilo. ] isoxazol 4 carboxamida (impureza III), agregar acetonitrilo para disolver, diluir con fase móvil y preparar leflunomida que contenga aproximadamente 0,5 mg de impureza II por 1 ml. La separación entre el pico de fluoruro y el pico de impureza ⅲ debe cumplir los requisitos <. /p>
3.8.2 Método de determinación: Tomar 25 mg de este producto, pesarlo exactamente, colocarlo en un matraz aforado de 50 ml, agregar 10 ml de acetonitrilo y disolverlo con Diluir la fase móvil hasta la marca. agitar bien, medir con precisión 20 μl, inyectar en el cromatógrafo líquido y registrar el cromatograma; además, tomar la sustancia de referencia flumifeno y medirla según el método estándar externo.
Categoría 3.9 Analgésicos antiinflamatorios. , inmunomoduladores
3.10 Almacenamiento: Conservar en lugar oscuro y cerrado
3.11 Preparación de comprimidos de Leflunomida
3.12 Farmacopea de la República Popular China 2010. Edición
4 Instrucciones para la leflunomida 4.1 Nombre del medicamento Leflunomida
4.2 Nombre en inglés Leflunomida
4.3 El nombre especial de la leflunomida es Ai Ruohua Arava; /p>
4.4 Clasificación de medicamentos para el sistema nervioso>: Antipiréticos y analgésicos>Otros
4.5 Forma farmacéutica 10 mg/comprimido
4.6 El efecto farmacológico de la leflunomida inhibe la actividad de la leflunomida. dihidrolactato deshidrogenasa (DHODH) a través de su metabolito A771726 (M1) en el cuerpo, afectando así a los linfocitos activados. Síntesis de pirimidinas. Los experimentos in vitro e in vivo muestran que la leflunomida tiene efectos antiinflamatorios.
4.7 Farmacocinética de la leflunomida. La leflunomida se absorbe rápidamente en la mucosa gastrointestinal y el hígado. Se convierte en trazas de metabolitos, como el metabolito activo A771726 (M1), que alcanza la concentración plasmática máxima (Cmax) de 6 a 12 horas después de la administración oral y la biodisponibilidad de M1 es de aproximadamente 80. después de una administración oral única de 50 mg y 100 mg de leflunomida, la concentración sanguínea de M1 es de 4 µg/ml, 8,5 µg/ml se distribuye principalmente en el hígado, los riñones y la piel, y menos en el tejido cerebral. La tasa de unión a proteínas plasmáticas es superior a 99 y su volumen de distribución en estado estacionario es de 0,1,3 l/kg. Después de un mayor metabolismo en el cuerpo, M1 se excreta por los riñones y la bilis, 43 de los cuales se excretan principalmente en la orina. forma de ácido glucurónico y derivados del ácido anilina carbonílico de M1, y 48 se excretan principalmente en las heces en forma de M1. La vida media de M1 es de aproximadamente 10 días, y la circulación enterohepática es la razón principal de la larga vida media de M1.
4.8 Indicaciones de Leflunomida se utiliza para mejorar la condición de la artritis reumatoide en adultos.
4.9 Contraindicaciones de la leflunomida1. Está contraindicado en personas alérgicas a la leflunomida o sus metabolitos.
2. Aunque no hay suficientes datos de investigación sobre el embarazo en humanos, los experimentos con animales muestran que la leflunomida puede causar muerte y/o malformación fetal. El riesgo de embarazo se clasifica como nivel X y está contraindicado en mujeres embarazadas.
3. No está claro si la leflunomida se secreta en la leche materna. Debido a que la leflunomida es potencialmente dañina para el bebé, no es adecuada para mujeres que amamantan.
4. Está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.
5. No deben utilizarlo pacientes con inmunodeficiencia, mielodisplasia e infecciones no controladas.
6. No existen investigaciones sobre la eficacia y seguridad de la leflunomida en niños, y no es adecuada para personas menores de 18 años.
4.10 Notas 1. Los recuentos de ALT en sangre y de glóbulos blancos deben controlarse periódicamente durante el período inicial de medicación.
2. Los hombres que se están preparando para tener hijos deben considerar suspender el medicamento.
3. Los pacientes con enfermedades gastrointestinales activas deben utilizarlo con precaución.
4. Las personas con insuficiencia renal deben utilizarlo con precaución.
5. Utilizar con precaución en pacientes con indicadores serológicos positivos de hepatitis B o hepatitis C.
Reacciones adversas de la leflunomida 1. Sistema hematológico: leucocitosis, trombocitosis o pancitopenia.
2. Sistema cardiovascular: hipertensión arterial y dolor en el pecho.
3. Sistema nervioso central: dolor de cabeza y mareos.
4. Tracto gastrointestinal: náuseas, diarrea, dolor abdominal.
5. Hígado: Elevación transitoria de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST).
6. Piel: erupción común, eritema multiforme raro, síndrome de Stevens Johnson y necrosis cutánea tóxica.
7. Sistema musculoesquelético: dolor de huesos, dolor muscular, espasmo muscular.
8.Otros: infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio, picor, caída del cabello, pérdida de peso, fiebre, etc.
4.12 Uso y dosificación de leflunomida: Administre una dosis de carga de 50 mg cada vez 3 días antes del tratamiento, una vez al día, luego administre una dosis de mantenimiento de 20 mg cada vez, una vez al día, o según lo indicado; la condición de la enfermedad Dependiendo de la situación personal, primero administre 10 mg cada vez y luego administre una vez al día si no hay reacciones adversas, se puede aumentar a 20 mg cada vez, una vez al día; los pacientes recibirán 10 mg cada vez, una vez al día; se pueden continuar con el tratamiento con leflunomida AINE o corticosteroides en dosis bajas durante el tratamiento.
4.13 Interacciones medicamentosas 1. La esfingosina o el carbón activado pueden unirse a metabolitos y reducir la concentración de M1.
2. El uso combinado con otros fármacos hepatotóxicos aumentará las reacciones adversas.
3.M1 puede aumentar la concentración plasmática de tolbutamida libre entre un 13 y un 50%.
4.M1 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de diclofenaco libre e ibuprofeno entre un 13 y un 50%.
5. La rifampicina puede inhibir el citocromo P450, acelerar el metabolismo de la leflunomida y aumentar la concentración máxima del metabolito M1.
4.14 Opinión de expertos