El agotamiento de la cisteína induce ferroptosis en tumores pancreáticos de ratón (ii)

Al recordar lo que dije anteriormente, mi mente ya está mareada. Leí el texto original nuevamente. Dice que la cisteína tiene un efecto inhibidor sobre la ferroptosis y que el sistema de transporte cistina/glutamato es extremadamente importante en el proceso de transporte de cistina. La inhibición de la función de este sistema puede promover la acumulación de ROS en las células tumorales. Tanto la inanición de cistina como la inhibición del sistema Xc pueden provocar un aumento del estrés celular y la oxidación de lípidos, y NAC/TRO puede reducir la oxidación de lípidos. Luego, los autores construyeron ratones genéticos de doble grupo. Luego se descubrió que la desactivación condicional de Slc7a11 en KPFSR ralentizaba el crecimiento del tumor e incluso provocaba la regresión del mismo.

La investigación sobre la ferroptosis se ha visto limitada por la falta de manifestaciones patológicas típicas y reconocidas. En los tumores KPFSR tratados con tamoxifeno, se observaron numerosas células epiteliales en forma de globo con estructuras en forma de gotas de lípidos y mitocondrias gigantes discretas, que a menudo se yuxtaponían en áreas necróticas, pero que rara vez se encontraron con el tratamiento intravenoso.

No hubo cambios significativos en los niveles de apoptosis y proliferación de los tejidos tumorales tratados con vesículas o tamoxifeno, pero el aumento en el subproducto de oxidación lipídica 4HN también fue un signo de ferroptosis.

Los autores no observaron el fenómeno patológico de la ferroptosis en el páncreas normal de ratones KPFSR, lo que indica que la ferroptosis es un fenotipo selectivo en los tumores. Finalmente, los autores aislaron tumores epiteliales malignos surgidos de ratones transgénicos y utilizaron microdisección por captura láser y secuenciación de ARN. Luego, al comparar los fenotipos de los genes de ferroptosis (excluyendo los genes apoptóticos) en células HT-1080 tratadas con eratina, encontramos que los genes tumorales regulados positivamente eliminados por SLC7A11 se enriquecieron en el conjunto de genes de ferroptosis. Los autores concluyeron que los tumores inhiben su crecimiento en forma de ferroptosis observable en el tejido.

En este punto, parece que se ha completado la verificación del rendimiento tisular y in vivo, y se concluye que la cisteína puede inhibir la ferroptosis. Está bien... está bien................................................ ..... ................................................. ......................................... ......................... ........... Dejemos que el autor continúe explicando (de repente) y (prolongadamente). En combinación con investigaciones anteriores, la cisteína puede formar glutatión (un agente reductor en el cuerpo) después de ingresar a las células. El glutatión es un cofactor clave para la enzima desintoxicante del peróxido de lípidos Gpx4 (3). Los autores descubrieron que la deficiencia de cisteína reducía rápidamente los niveles de glutatión en dos líneas celulares PDAC humanas. Agregar el análogo de GSH GSHEE a las células puede reducir las ROS y la muerte del hierro, pero la inhibición del inhibidor de la síntesis intracelular de GSH BSO no puede inducir un aumento de las ROS ni cambios en la viabilidad celular, lo que indica que la deficiencia de GSH no es suficiente para inducir la muerte del hierro.

¿Existen otros metabolitos de la cisteína implicados en la ferroptosis? El metabolismo de la cisteína exógena se rastreó utilizando cistina marcada con 13C y sus metabolitos se determinaron mediante espectrometría de masas. Se encontró que, además del GSH, el metabolito de la cisteína es la coenzima A (en A (dentro de las 24 horas)) no se observó etiquetado de taurina, lactato, ácido cítrico o ácido glutámico, lo que indica que el metabolito de la cisteína estaba allí. son solo dos: GSH y coenzima a.

La coenzima a se sintetiza a partir de cisteína a través de la vía del pantotenato. La inhibición del sistema XC reduce el nivel de coenzima a, es decir, el pantotenato ácido sintetiza GSH y. coenzima a.

La coenzima a exógena puede prevenir la ferroptosis inducida por IKE en células PDAC. El inhibidor de pantotenato quinasa PANKi puede promover la ferroptosis inducida por IKE >Panki combinado con BSO induce sinérgicamente la ferroptosis. El tratamiento con idebenona (un análogo de la permeabilidad de la membrana de CoQ10) o ácidos grasos monoinsaturados * * * puede bloquear la ferroptosis inducida por BSO/Panki, pero los ácidos grasos saturados o poliinsaturados no lo hacen.

¿Puedes resumir lo que has visto hasta ahora con una imagen?

Esto finaliza la parte del mecanismo y la parte de experimentos con animales de este artículo. En otras revistas, esto sería suficiente para publicar un bonito artículo con una puntuación alta, pero el autor no está satisfecho. Se puede creer que los autores querían encontrar objetivos farmacológicos para el metabolismo de la cistina. Los posibles objetivos que podrían usarse aquí son el sistema Xc y la cistina. Los tumores de cáncer de páncreas son densos y carecen de suministro de sangre, lo que dificulta la aplicación sistemática de inhibidores de Xc. Entonces es una forma ideal de eliminar la cistina. Aquí se utiliza una enzima diseñada con alta tecnología, la exocistasa. Esta enzima agota la cistina y la cisteína en todo el cuerpo. En experimentos in vitro, esta enzima induce la oxidación de lípidos y reduce la supervivencia de las células PDAC sensibles a IKE, un efecto que puede aliviarse con inhibidores de la ferroptosis.

Si realmente esta enzima es tan útil, entonces es necesario comprobarla en el organismo. Aquí los autores utilizaron KPC (un ratón tumorigénico espontáneo) y les dieron a los ratones tumorigénicos vesículas, cistinasa en dosis alta o cistinasa en dosis baja durante 10 días (n = 2 para cada grupo de tratamiento). Puede creer que el artículo casi ha terminado. y calculo que el dinero alcanza casi para comprar tantos ratones). El examen histopatológico de los tumores tratados con enzimas reveló un fenotipo ferroptótico severo, formación extensa de gotitas de lípidos, alteración del estroma, descompresión vascular y necrosis.

La microscopía electrónica de transmisión reveló una formación expandida de gotitas de lípidos, gotitas de lípidos extracelulares y defectos mitocondriales, particularmente en tumores KPC tratados con enzimas.

El fenotipo de la necrosis férrica en tejido es 4HN-.

Finalmente, los autores compararon el tamaño del tumor de los cuatro ratones KPC tratados con dosis altas de enzima con el grupo tratado previamente con vesículas y encontraron que el crecimiento tumoral de los ratones tratados con dosis altas de enzima fue significativamente menor que el del grupo de control (P < 0,05). Finalmente, concluimos que el agotamiento terapéutico de cisteína puede inducir ferroptosis en tumores pancreáticos de ratones mutantes Kras/p53.

Esto finaliza el texto completo. Solo podemos buscar y leer los artículos de los grandes, y no atrevernos a juzgar a voluntad. ¡Bienvenidas las críticas y correcciones de todos!