¿Cuáles son las formas básicas de la apoptosis de las células animales?
La apoptosis celular es el mecanismo fisiológico básico para que el cuerpo mantenga su propia estabilidad. Es una forma ordenada de autodestrucción celular que involucra una variedad de productos genéticos y citocinas. A través de la apoptosis, el cuerpo puede eliminar células dañadas, envejecidas y mutadas para mantener su equilibrio estable y las funciones normales de diversos órganos y sistemas. Debido a que la apoptosis es un fenómeno fisiológico y patológico complejo, implica diferentes vías de transducción de señales y su regulación en tres etapas.
La apoptosis es una forma ordenada o programada de muerte celular. Es un proceso de muerte celular activa controlado por genes. Es una respuesta fisiológica normal después de que el núcleo celular es estimulado por una determinada señal. Será engullido por los fagocitos. Se ha descubierto que la apoptosis se denomina muerte celular programada (PCD) tanto en organismos unicelulares como multicelulares [1]. Porque la muerte celular a menudo está controlada por un "programa de muerte" determinado por un determinado mecanismo genético dentro de la célula. Debido a su desorden, el cuerpo perderá su estabilidad y provocará enfermedades humanas como tumores y enfermedades del sistema inmunológico [2]. Debido a su importancia para garantizar la supervivencia saludable de los organismos multicelulares, la gente ha llevado a cabo investigaciones extensas y profundas sobre sus vías, y se ha convertido en uno de los puntos calientes actuales en la investigación de las ciencias biológicas. Sin embargo, las vías de la apoptosis no se conocen bien. Este artículo revisa las vías de la apoptosis desde múltiples aspectos.
1 Características morfológicas de la apoptosis
La apoptosis fue propuesta por primera vez por el profesor Kerr en 1972 basándose en características morfológicas [3], enfatizando principalmente que este tipo de apoptosis es un proceso fisiológico en la naturaleza. un suicidio celular fisiológico activo controlado por genes. Por tanto, la apoptosis se divide morfológicamente en tres etapas [3]: La primera etapa es el comienzo de la apoptosis. Esta etapa dura sólo unos minutos y se caracteriza por la desaparición de las microvellosidades y la desaparición de los contactos entre células, pero la membrana plasmática permanece intacta, las mitocondrias generalmente están intactas, los ribosomas se separan gradualmente del retículo endoplásmico y los sacos del retículo endoplásmico. expandirse y fusionarse con la membrana plasmática, contracción de la cromatina, etc. La segunda etapa es la formación de cuerpos apoptóticos. La cromatina nuclear se fragmenta formando muchos fragmentos, se agrega con algunos orgánulos y luego se rodea por la membrana plasmática para formar cuerpos apoptóticos. En la tercera etapa, los fagocitos fagocitan los cuerpos apoptóticos y los materiales restantes se digieren y reutilizan. La apoptosis es un proceso suicida activo, por lo que es un proceso que consume energía y requiere ATP para proporcionar energía. En segundo lugar, la membrana plasmática permanece intacta durante este proceso y el contenido no se derrama.
El mecanismo básico de la apoptosis
La vía de la apoptosis es compleja En diferentes ambientes, diferentes células o diferentes estímulos, la vía de señalización de la apoptosis es diversa, lo que facilita su aparición y regulación. Mecanismo de apoptosis muy complejo. Este capítulo explicará la vía de la apoptosis desde los siguientes aspectos.
2.1 Vía mitocondrial y su regulación
Las mitocondrias son estructuras en forma de saco rodeadas por una doble membrana. La cavidad entre las membranas externa e interna se llama compartimiento externo, y la cavidad rodeada por la membrana interna se llama compartimiento interno o matriz mitocondrial. La membrana externa mitocondrial tiene una alta permeabilidad y la membrana interna tiene una baja permeabilidad. La bomba de protones existe en la membrana interna y bombea protones de la matriz hacia la cámara externa, formando así un potencial transmembrana mitocondrial a través de la membrana mitocondrial interna.
Los cambios en el potencial transmembrana mitocondrial están relacionados con múltiples mecanismos. Zamzami et al. [4] informaron que el poro de la transición de permeabilidad de la membrana (PT) se encuentra entre las membranas mitocondriales interna y externa y es un complejo compuesto de proteínas. Este complejo consta de hexoquinasa en el citoplasma, receptor periférico de diazepam (PBR) en la membrana externa, canal aniónico dependiente de voltaje (VDAC), creatina quinasa en el compartimento externo y nucleósidos de adenina en la membrana interna. Compuesto por transportador de ácido (CX). : ATOR, ANT) y D en la matriz (ciclofilina D). Los experimentos han demostrado que cuando las células sufren apoptosis, el poro PT se abre. Las sustancias que promueven la apertura del poro PT pueden inducir la apoptosis, mientras que las sustancias que inhiben la apertura del poro PT pueden prevenir la apoptosis celular.
Además, los cambios en el potencial transmembrana mitocondrial también están relacionados con la familia de las caspasas. Las caspasas son un grupo de proteasas estructuralmente similares en el citoplasma. Todos sus sitios activos contienen residuos de cisteína, que pueden escindir específicamente el enlace peptídico después del residuo de ácido aspártico de la proteína objetivo. Las caspasas son las principales responsables de la escisión selectiva de determinadas proteínas. El resultado de la escisión es la activación o inactivación de la proteína diana en lugar de una degradación completa.
Hasta el momento, existen 15 familias de caspasas, de las cuales Caspasa-1 y Caspasa-11 son las principales responsables de la activación de los precursores de interleucina y no participan directamente en la transmisión de señales apoptóticas; 10, -11 es el principal responsable de escindir el precursor del ejecutor, produciendo así el ejecutor activo; las caspasas-3, -6 y -7 son las principales responsables de escindir las proteínas estructurales y reguladoras en el núcleo y el citoplasma. Muchos estudios actuales han demostrado que la relación entre las caspasas-1 y 3 y el potencial transmembrana mitocondrial se puede confirmar mediante el estudio de la apoptosis de timocitos inducida por Fas/APO-1.
Las investigaciones muestran que todas las células animales tienen mecanismos de apoptosis similares, en los que la proteasa caspasa juega un papel importante, lo que se denomina apoptosis dependiente de caspasa. En los últimos años, también se ha descubierto que existe apoptosis independiente de caspasa en las células. En las células de mamíferos, la apoptosis dependiente de caspasa se desencadena principalmente por dos vías: la vía extrínseca iniciada por los receptores de muerte y la vía intrínseca iniciada por las mitocondrias. El factor inductor de apoptosis (AIF) fue el primer factor clonado en 1999 que puede inducir apoptosis independiente de caspasa. Durante el proceso de apoptosis, el AIF se transfiere de las mitocondrias al citoplasma y luego ingresa al núcleo, lo que hace que el ADN en el núcleo se condense y se rompa para formar muchos fragmentos.
Finalmente, los cambios en el potencial transmembrana mitocondrial están relacionados con Bcl-2. La familia Bcl-2 incluye principalmente miembros que inhiben la apoptosis, como Bcl-2, Bcl-W, Bcl-Xl, etc. Bcl-2 es un homólogo de la proteína antiapoptótica Ced9 de C. elegans. Los miembros de la familia Bcl-2 contienen uno o más dominios BH, la mayoría de los cuales están presentes en la membrana mitocondrial externa o se transfieren a la membrana mitocondrial externa después de ser estimulados por señales. Los experimentos han demostrado que Bax y bcl. XC depende del dominio TM para regular la apoptosis, y Bax y Bcl-XL inactivos existen en el citoplasma. Hsu et al. informaron que en la etapa inicial de la apoptosis de los timocitos, la distribución de Bax y Bal-XL cambió del citoplasma a la membrana mitocondrial.
Bad se distribuye en el citoplasma porque no tiene dominio TM. Al igual que Bax y Bal-XL, el H202 pasa del citoplasma a la membrana mitocondrial al inducir la apoptosis de los cardiomiocitos. Después de eliminar la TM, el efecto inhibidor de Bcl-2 varía en diferentes sistemas experimentales, lo que puede estar relacionado con la fuerza de Bcl-2 en diferentes sistemas experimentales y su papel en el retículo endoplásmico y la membrana nuclear.
2.2 Vía de señalización del retículo endoplásmico y su regulación
El retículo endoplásmico es el principal lugar de síntesis de proteínas en las células y el principal lugar de almacenamiento de Ca2+. El papel del retículo endoplásmico en la apoptosis se manifiesta en dos aspectos: uno es la regulación del Ca2+ por el retículo endoplásmico y el otro es la activación del retículo endoplásmico por enzimas apoptóticas. Ca2+ es un importante factor de transducción de señales en las células eucariotas y su equilibrio dinámico juega un papel importante en las actividades fisiológicas normales de las células. Por lo tanto, como importante depósito de calcio intracelular, la regulación precisa de la concentración de Ca2+ intracelular por el retículo endoplásmico puede conducir a la apoptosis. Muchas publicaciones han señalado que la concentración de Ca2+ intracelular aumentará rápida y continuamente en la etapa temprana de la apoptosis. Este aumento proviene de la entrada de Ca2+ extracelular y la liberación del calcio almacenado intracelular. Concentraciones relativamente altas de Ca2+ pueden activar la proteinasa dependiente de calpaína en el citoplasma, actuar sobre las mitocondrias, afectar su permeabilidad y potencial de membrana, promoviendo así la apoptosis celular. Las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 en el retículo endoplásmico pueden regular la concentración de Ca2+ libre en el retículo endoplásmico para mantener el Ca2+ citosólico en un nivel apropiado, ejerciendo así un efecto antiapoptótico [5].
2.3 Vía del receptor de muerte y regulación de la apoptosis
Las señales de muerte extracelulares se pueden transmitir al interior de las células a través de receptores de muerte. Los receptores de muerte son proteínas transmembrana que pertenecen a la familia de genes del receptor del factor de necrosis tumoral. Hay una región rica en cisteína fuera de la célula. La región citoplasmática tiene una estructura compuesta de residuos de aminoácidos homólogos y tiene función proteolítica, que se denomina "zona de muerte". Se ha descubierto que al menos cinco receptores de muerte desempeñan un papel en la transducción de señales de apoptosis. Los receptores de muerte más típicos son CD95 (Fas o Apo1) y TNFR1 (p55 o CD120a). CD95 se une al ligando Fas e induce rápidamente la apoptosis en células Fas positivas. Fas se combina con la proteína del dominio de muerte asociada a Fas (FADD) y la caspasa-8 para formar un complejo que puede inhibir la apoptosis inducida por FasL.
2.4 La relación entre otros factores y la apoptosis
El NO está estrechamente relacionado con la apoptosis, puede inducir una variedad de apoptosis celular y está relacionado con otras vías de conducción de la apoptosis de especies reactivas de oxígeno. Función de diálogo. El NO induce la apoptosis celular y promueve la expresión del gen P53, y su mecanismo molecular es un punto importante en la investigación actual.
El plomo se utiliza ampliamente en la industria, pero también puede causar fácilmente graves daños al medio ambiente y a la salud humana y animal. El plomo puede causar la muerte celular de dos maneras diferentes: en primer lugar, una cierta dosis de plomo puede promover la apoptosis celular al iniciar el programa de apoptosis intracelular; en segundo lugar, cuando la concentración masiva de plomo es demasiado alta, puede causar directamente necrosis celular.
Apoptosis celular y determinadas enfermedades
La apoptosis es un mecanismo importante para la diferenciación y estabilidad de las células T y B normales. En los últimos años, muchos estudios han demostrado que la apoptosis juega un papel importante en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes. La inhibición de la apoptosis mediada por la vía Fas/FasL es la principal causa de la producción de células T autorreactivas y la hipometilación del ADN también puede inhibir la apoptosis y conducir a la proliferación de células B autorreactivas.
Se inhibe la apoptosis, se prolonga el tiempo de supervivencia celular, se reduce la tasa de mortalidad y aumenta el número de células, lo que les da a estas células una ventaja de crecimiento obvia. Las células con daño en el ADN pueden continuar sobreviviendo y se acumulan mutantes. , promoviendo así la aparición y el desarrollo de tumores.
En resumen, la vía de la apoptosis pasa principalmente por tres etapas. En condiciones fisiológicas, la apoptosis es una forma importante de equilibrar el crecimiento y la muerte de las poblaciones celulares en el cuerpo. Es tan importante como la proliferación celular y mantiene la autoestabilidad de las poblaciones celulares. La apoptosis es beneficiosa para la formación de órganos, elimina estructuras de órganos innecesarias, controla el número de células, elimina células anormales, no funcionales y dañinas y produce células diferenciadas sin orgánulos.