Controlar las impurezas genotóxicas en las materias primas durante la preparación.
1 ¿Qué es una impureza genotóxica?
Una impureza genotóxica (o impureza genotóxica, GTI) se refiere al compuesto en sí que daña directa o indirectamente el ADN celular, produce mutación genética o in vivo mutagénesis, y tiene potencial o predisposición a causar cáncer. Las impurezas potencialmente genotóxicas (IGP) son estructuralmente similares a las impurezas genotóxicas, lo cual es alarmante. Las aflatoxinas, nitrosaminas, mesilatos y otros compuestos no probados son impurezas genotóxicas comunes, y muchos fármacos de quimioterapia también tienen cierta genotoxicidad. Sus efectos adversos son causados por la genotoxicidad de los fármacos quimioterapéuticos, como el cisplatino, el carboplatino y el fluorouracilo, para las células normales.
2 Por qué prestar atención a las impurezas genotóxicas
La característica de las sustancias genotóxicas es que causan daño al material genético humano en concentraciones muy bajas, provocando mutaciones genéticas y pueden promover la tumorigénesis. Debido a su fuerte toxicidad, representa una gran amenaza para la seguridad de los medicamentos. En los últimos años, ha habido un número cada vez mayor de casos de accidentes médicos a gran escala causados por trazas de impurezas genotóxicas encontradas en medicamentos comercializados, que se han visto obligados a ser retirados del mercado por la FDA, causando enormes pérdidas económicas a las compañías farmacéuticas. Por ejemplo, el inhibidor de la proteasa del VIH Viracept (metanosulfonato), lanzado al mercado europeo por un conocido gigante farmacéutico internacional, suspendió todas sus actividades comerciales en Europa en julio de 2007 porque se encontraron niveles excesivos de metanosulfonato de etilo en sus productos, lo cual es un clásico. impureza genotóxica por la que las empresas han pagado un precio enorme. Primero, investigamos internamente el motivo del exceso de residuos, porque el etanol no se eliminó por completo al limpiar el equipo y el residuo restante estaba relacionado con el grupo metilo. Después de que se le pidió que abordara los problemas de contaminación, también se le pidió que realizara estudios de toxicidad para evaluar mejor los riesgos para los pacientes. Mientras tanto, hasta 25.000 pacientes estuvieron expuestos a esta conocida genotoxicidad. Hasta que se resuelva este problema, la EMA restableció la autorización de comercialización en Europa.
En los últimos años, las agencias reguladoras de diversos países, como ICH, FDA, EMA, etc. , que ha presentado requisitos más claros para las impurezas genotóxicas, y cada vez más empresas farmacéuticas se centran en el control y la detección de impurezas genotóxicas durante el desarrollo de nuevos medicamentos.
3 Qué compuestos son impurezas genotóxicas
Las estructuras de las impurezas son diversas. Para la mayoría de las impurezas, a menudo faltan datos suficientes de investigación sobre toxicidad o carcinogenicidad, por lo que es difícil realizarlas. investigación sobre ellos. A falta de datos de seguridad, estas regulaciones y directrices adoptan una "estructura de advertencia" como señal para distinguir las impurezas comunes de las genotóxicas. Para impurezas con estructuras de advertencia, se deben realizar predicciones (Q)SAR, genotoxicidad y carcinogenicidad in vivo e in vitro, o los niveles de impureza deben controlarse por debajo del Umbral de preocupación toxicológica (TTC).
En la actualidad, los carcinógenos se dividen generalmente en dos categorías: una son los carcinógenos genotóxicos, que destruyen directamente el material genético a través de enlaces químicos para producir carcinógenos. La mayoría de los carcinógenos químicos son genotóxicos; la segunda categoría es los carcinógenos no genotóxicos. Por lo general, no cooperan con los enlaces químicos y no causan daño directo, pero causan cáncer a través de mecanismos indirectos distintos al material genético (como promover una proliferación celular excesiva).
Resumen de estructuras de advertencia en varios documentos (ver PDF original). Para obtener información detallada sobre los resultados de las advertencias de impurezas genéticas, consulte el desarrollo de la estructura de advertencia de la alerta estructural publicada en la UE para pruebas de micronúcleos in vivo en roedores. O ingresar a la Base de Datos de Potencial de Carcinógenos (CPDB), que contiene una lista de 1547 carcinógenos, fórmula estructural, número CAS, lugar de acción, valor TTC y una serie de información. Cabe señalar que la inclusión de una estructura de advertencia no significa que la impureza sea necesariamente genotóxica y que las sustancias confirmadas como genotóxicas no necesariamente causan cáncer. Las propiedades físicas y químicas y otras características estructurales de las impurezas (como el peso molecular relativo, la hidrofilicidad, la simetría molecular/impedimento estérico, la reactividad y la tasa metabólica biológica, etc.) inhibirán o regularán su toxicidad. La importancia de la estructura de advertencia es que indica posible genotoxicidad y carcinogenicidad, lo que indica la dirección para una mayor evaluación de la seguridad de las impurezas y selección de estrategias de control.
4 Requisitos regulatorios y restricciones a las impurezas genotóxicas
Inicialmente, ICH lanzó sucesivamente la guía Q3A (R2) para el estudio de impurezas en materias primas y la guía Q3B (R2) para el Estudio de impurezas en productos farmacéuticos. En estas directrices se menciona que "para posibles impurezas que puedan producir una fuerte actividad farmacológica o toxicidad, incluso si su contenido es inferior a 0,1, se recomienda realizar estudios de identificación estructural". En revisiones posteriores, se aclaró además que "se debe prestar atención a las posibles impurezas genotóxicas en las materias primas" y "para las impurezas muy tóxicas, puede ser necesario establecer un límite inferior", pero la investigación y el control de las impurezas genotóxicas no estaban claramente definidos. declaró, y no se propusieron principios de investigación específicos, estrategias de control ni requisitos de límites.
En la EMA (Organización Europea de Evaluación de Medicamentos) se introdujeron directrices para los límites de impurezas genotóxicas y se introdujo el concepto de ingesta de riesgo aceptable, es decir, límites de sustancias tóxicas o umbrales de preocupación toxicológica (TTC). Se fijó un valor límite TTC (1,5 microgramos/día), que equivale a una ingesta diaria de 1,5 microgramos de impurezas genotóxicas y se considera un riesgo aceptable para la mayoría de los fármacos (riesgo de cáncer a lo largo de la vida inferior a 1 entre 100.000). A partir de este umbral, se pueden calcular los niveles aceptables de impurezas en el producto farmacéutico activo en función de la ingesta diaria esperada. Cabe señalar que TTC es una herramienta de gestión de riesgos que utiliza un enfoque probabilístico. Si hay una impureza genotóxica, no sabemos mucho sobre su toxicidad si se toma a diario.