Tecnología de formulación química
1. Clasificación: Inyección de gran volumen (≥50 ml)
Inyección de pequeño volumen (≤20 ml)
2. selección de formas farmacéuticas Factores de seguridad
Desde la prioridad de estabilidad hasta el nivel de garantía de esterilidad, la primera consideración.
No se aprobará la variedad que no tenga beneficios evidentes al cambiar la forma farmacéutica.
3. Principios generales para la selección de formas farmacéuticas
●Primero, considere el nivel de garantía de esterilidad del proceso de esterilización que se puede utilizar para formas farmacéuticas alternativas. En principio, se pueden utilizar procesos de esterilización terminal como forma de dosificación preferida.
●Para variedades que tienen evidencia suficiente para demostrar que el proceso de esterilización terminal no es adecuado y deben inyectarse clínicamente, se pueden considerar formas de dosificación que utilicen procesos de producción asépticos. Por lo general, los procesos de producción asépticos se limitan a inyecciones de polvo o algunas inyecciones de pequeño volumen.
Cuando las inyecciones de bajo volumen y pequeño volumen y las inyecciones de polvo se reemplazan entre sí, el nivel de garantía de esterilidad de la forma farmacéutica no deberá ser inferior al de la forma farmacéutica original.
Revisión del diseño de especificaciones
1. Basado en los estándares de calidad recogidos o enumerados en la farmacopea.
2. Determine especificaciones no razonables según el uso y la dosis.
3. Siga estrictamente las instrucciones de uso y dosificación para determinar la racionalidad de las especificaciones.
4. Se han completado los ensayos clínicos. Si las especificaciones no son razonables, no se aprobará la producción y se revisarán las especificaciones.
5. Si las instrucciones originales del mercado de medicamentos (generalmente denominadas instrucciones del mercado importado o extranjero) basadas en kilogramos de peso corporal o tasa de administración (la palabra dosis es incierta) pueden cumplir con los requisitos básicos de uso y dosis. , debe usarse como base para formular las instrucciones importantes. Si no se pueden cumplir los requisitos básicos de uso y dosificación, según las necesidades reales de la aplicación clínica, la dosis clínica generalmente se calcula en función del peso del adulto (60 kg), sobre la base del cual se puede juzgar la racionalidad de las especificaciones.
6. En general, no se recomienda desarrollar las inyecciones en grandes infusiones. Si el fabricante original tiene formas farmacéuticas de infusión, sus especificaciones deben determinarse estrictamente de acuerdo con las especificaciones enumeradas y no deben agregarse nuevas especificaciones.
Descripción general del proceso de síntesis de API
1. Requisitos de los pasos de reacción
●La Unión Europea requiere una reacción de 3 pasos y Estados Unidos requiere al menos 1. reacción por etapas (excluyendo formación de sal/acidificación y refinada).
●La síntesis de API de CDE debe incluir al menos tres pasos (incluida la formación de sal/formación de ácido y purificación), es decir, el proceso de aplicación proporciona al menos un paso de síntesis (reacción con formación de enlaces de valencia).
●El método de refinar directamente productos crudos comprados en API no está aprobado. (Excepto para sales inorgánicas)
2. Principios para la revisión del proceso de síntesis en un solo paso
●Para las variedades declaradas para producción, información detallada sobre las materias primas de partida para el proceso de síntesis en un solo paso. El proceso de cada paso debe proporcionarse en forma de información complementaria, como rutas de proceso detalladas, disolventes orgánicos utilizados y sustancias relacionadas, etc. , y se deben establecer estrictas normas de control interno para los materiales de partida, en las que se debe verificar metodológicamente la determinación de solventes orgánicos, sustancias relacionadas y contenido. Si no se puede proporcionar información relevante, se recomienda modificar la ruta de síntesis.
●Para variedades declaradas para uso clínico, esta cuestión puede dejarse en el documento de aprobación bajo la premisa de realizar estrictos estudios de calidad del producto final.
3. Principio de procesamiento de documentos: los datos generales del proceso deben proporcionar la base de la documentación.
4. Principios para el procesamiento de intermediarios subcontratados: intermediarios quirales que contienen fármacos con múltiples centros quirales, un intermediario sintético complejo o productos bioquímicos de múltiples componentes extraídos de tejidos animales y fluidos corporales. Los intermediarios de fármacos deben controlarse en conjunto. con el proceso. En este caso, generalmente se requiere proporcionar la ruta de preparación, el proceso, el disolvente orgánico utilizado y el método de control de calidad del intermedio mencionado anteriormente.
5. Una vez que se aprueba la API para producción, se cambia el proceso (normalmente el proceso se acorta).
●En primer lugar, es necesario proporcionar el proceso de preparación detallado del intermediario subcontratado y compararlo con el proceso de declaración original.
●Si el proceso no cambia, para garantizar la calidad de los productos intermedios subcontratados, el solicitante debe formular estándares de calidad detallados, llevar a cabo el control necesario de las sustancias y residuos relevantes en el diseño del proceso y realizar inspecciones en el producto final. Estricta investigación de calidad para garantizar que su calidad no sea inferior a la de los productos artesanales originales.
●Si el proceso cambia, además de los requisitos anteriores, también se debe confirmar la estructura de los productos intermedios o productos finales subcontratados.
En segundo lugar, para garantizar la estabilidad de la calidad de los productos intermedios subcontratados, el solicitante debe fijar el fabricante y el proceso de preparación de los productos intermedios subcontratados. Si hay algún cambio, debe declararlo en forma de. una solicitud complementaria.
Evaluación de fuentes de materias primas en preparación
●Por razones históricas, algunas preparaciones aprobadas utilizan materias primas aprobadas según normas de control interno (incluso si no existen fuentes legales), y Los preparados genéricos posteriores deberán declarar simultáneamente la materia prima.
●Si la preparación objetivo se elabora a partir del precursor de la materia prima mediante el proceso de preparación, de acuerdo con las leyes y regulaciones pertinentes, la investigación anterior no puede aprobarse, pero la preparación debe realizarse a partir de materias primas directas, y Se debe proporcionar la fuente legal de las materias primas.
●Los preparados (incluidos los compuestos) contienen materias primas inorgánicas, pero algunas de estas materias primas no tienen fuentes legales (tienen números de aprobación en China o han sido publicadas en la Farmacopea, pero no hay fabricantes en China). Porcelana ). Si no es para inyección, se deberán declarar las materias primas al mismo tiempo. Si la solicitud no se presenta en el mismo momento, no será aprobada. Si se trata de una preparación oral, no es necesaria por el momento.
●Durante el proceso de registro, no se debe cambiar la fuente de las materias primas: si un cambio es realmente necesario, el solicitante primero debe retirar la solicitud de registro original y luego declarar de acuerdo con los procedimientos originales después del cambio. las materias primas.
●Uso directo de materias primas orales para producir inyecciones: las materias primas deben refinarse, los estándares deben mejorarse de acuerdo con los requisitos de inyección y se deben formular estándares de control interno.
Evaluación de fuentes de materiales auxiliares en preparaciones
Las fuentes de materiales auxiliares deben incluir:
●Fabricante (comprobante de suministro - factura de compra, contrato de suministro, etc.)
●Estándares de calidad
●Informe de inspección
●Número de certificación (no obligatorio)
1. poco común Para excipientes especiales y excipientes activos, se proporcionarán materiales de certificación relevantes si es necesario (para demostrar que los excipientes no muestran actividad fisiológica específica en la dosis seleccionada).
2. Para los excipientes que no cuentan con estándares médicos, primero preste atención a si la vía de administración y la dosificación tienen una base exacta, luego revise la viabilidad de sus estándares de control interno y refleje claramente estas opiniones de evaluación en el informe de revisión profesional.
3. Generalmente, se pueden utilizar excipientes con estándares de aditivos alimentarios como excipientes farmacéuticos orales.
4. Los excipientes en las inyecciones deberían llamar más la atención. Existe una base de uso, pero no existen excipientes que cumplan con los estándares para inyección. Es necesario proporcionar un proceso de refinación estándar de control interno detallado, una base de selección y una base de formulación. Si es necesario, se deben realizar las pruebas de seguridad pertinentes.
Por primera vez se requiere el registro de excipientes para las vías de inyección.
5. Para los excipientes que cuentan con estándares nacionales de medicamentos, se deben utilizar excipientes farmacéuticos aprobados en lugar de productos aprobados a través de otros canales (reactivos químicos o alimentos, etc.). ).
6. No es necesario proporcionar la fuente y los estándares de calidad del ácido clorhídrico y el hidróxido de sodio utilizados para ajustar el valor del pH (solo se proporcionan los dos elementos anteriores). Si se utiliza ácido fosfórico o bicarbonato de sodio para ajustar el valor del pH, se debe proporcionar la información relevante.
Principio del tratamiento de adsorción con carbón activado
●La dosis de carbón activado es generalmente del 0,1 % al 1,0 % (g/ml) de la solución total y no existe ningún requisito obligatorio para la concentración mínima.
●Generalmente, se requiere un paso de tratamiento con carbón activado durante el proceso de inyección. Si la cantidad de carbón activado adsorbida es grande, la etapa de adsorción de carbón activado no es necesaria y, a menudo, es necesario reponerla.
1, es el principio de procesamiento del proceso de adsorción.
(1) El tratamiento con carbón activado es difícil (inyección de emulsión grasa) o la capacidad de adsorción es grande. Al controlar las materias primas y los excipientes para cumplir con los requisitos de inyección (americium más endotoxina bacteriana), también se puede controlar el producto final.
(2) A través de investigaciones experimentales, se determina que una cierta concentración de carbón activado puede adsorber las sustancias principales. Otros excipientes se pueden disolver en una cantidad adecuada de agua para inyección y luego descarburarlos, y luego el fármaco principal se puede agregar a la solución descarburada para disolverlo y filtrarlo finamente (generalmente aprobado para inyecciones de pequeño tamaño).
(3) Si es necesario decolorar el fármaco principal o no se puede reducir la concentración y dosis de carbón activado, la dosis del fármaco principal se puede aumentar adecuadamente de acuerdo con la capacidad de adsorción para garantizar que el contenido de productos intermedios y terminados está dentro del rango especificado por los estándares de calidad. Generalmente, el aumento en la cantidad de alimento principal no excede el límite superior del límite de contenido en la norma.
2. No reconoce el principio de procesamiento
(1) Pasó el proceso de control de endotoxinas bacterianas/pirógenos del producto final: especificación pequeña, dosis clínica baja. Este proceso alguna vez fue aprobado si la muestra pasaba controles de endotoxinas bacterianas o pirógenos, pero este principio de procesamiento ahora ha sido negado.
(2) Control de ultrafiltración: el tamaño de los poros de la membrana de ultrafiltración es de 0,001 ~ 0,02 micrones, lo que puede eliminar los pirógenos, pero los componentes principales se interceptan severamente, lo cual es antieconómico y limitado. Las inyecciones de sustancias químicas generalmente no se reconocen.
(3) Si no se utiliza carbón activado en el proceso, para garantizar que el pirógeno en el producto final cumpla con los requisitos, es necesario complementar y mejorar el proceso, y los pasos del proceso de pirógeno Es necesario agregar la eliminación.
Evaluación de pruebas de compatibilidad y estabilidad
Realizar estudios de compatibilidad y estabilidad de acuerdo con las instrucciones clínicas de uso. Si con base en la información del producto comercializado se puede confirmar que no existe interacción entre el fármaco principal y la infusión convencional, y los excipientes convencionales utilizados en la prescripción del producto también son preparaciones inyectables, no es necesario complementar la estabilidad de la compatibilidad. estudiar. En otras condiciones, se puede considerar en función de las necesidades de evaluación.
La revisión requiere una prescripción razonable
1. Comparar los cambios en las sustancias relevantes en las materias primas y preparados durante el proceso de preparación y almacenamiento si el preparado aumenta significativamente, o el límite especificado. o el resultado de la medición es significativamente mayor. Para sustancias relacionadas del mismo tipo, la prescripción y el flujo del proceso de este producto a menudo se consideran irrazonables y se recomienda modificar la prescripción adecuadamente para aumentar la estabilidad del producto.
2. La prescripción de producción declarada es incompatible con la prescripción clínica declarada, y generalmente se utiliza información complementaria no escrita.
Principios para el procesamiento de especificaciones adicionales
1. Determinar la racionalidad de agregar especificaciones.
2. Es necesario proporcionar información técnica comparativa entre la especificación original y la nueva prescripción de la especificación.
3. La prescripción del producto y el proceso de las especificaciones aumentadas son básicamente los mismos que las especificaciones originales y no se requiere investigación de calidad (se requiere inspección de estabilidad).