¿El polvo está suelto o demasiado fino después de la granulación?
Granulación húmeda: agregue el polvo medicinal a un aglutinante o agente humectante para obtener un material blando, tamice para obtener gránulos húmedos, seque los gránulos húmedos y los gránulos enteros. Los gránulos producidos por el método húmedo tienen las ventajas de una buena modificación de la superficie, una apariencia hermosa, una fuerte resistencia al desgaste y una buena moldeabilidad por compresión, y se usan ampliamente en la industria farmacéutica.
Mecanismo de granulación húmeda: primero humedezca la superficie del medicamento en polvo con el líquido del aglutinante para generar adhesión entre las partículas de polvo y luego déle una forma determinada bajo la acción del puente líquido y la acción mecánica. fuerza externa y partículas dimensionadas, que finalmente se secan y consolidan en forma de puentes sólidos.
La granulación húmeda incluye principalmente los procesos de elaboración de materiales blandos, elaboración de gránulos húmedos, secado y clasificación de gránulos húmedos.
1. Preparación de materiales blandos: Mezcle uniformemente el polvo fino de las materias primas y auxiliares pesados según la prescripción, agregue una cantidad adecuada de agente humectante o adhesivo y mezcle uniformemente para obtener materiales blandos.
Problemas a los que se debe prestar atención al fabricar corcho
(1) El tipo y cantidad de adhesivo debe depender de la naturaleza del material;
( 2) Debe basarse en diferentes variedades, control flexible de la concentración de adhesivo agregado y tiempo de mezcla;
(3) Calidad del corcho. Debido a las diferencias en materias primas y excipientes, es difícil formular normas unificadas. En términos generales, se puede entender por experiencia. Apretar con las manos puede formar un bulto duro y presionar ligeramente con los dedos puede romperlo.
(4) La duración del tiempo de mezclado húmedo tiene una gran relación con el material blando de las partículas. Cuanto mayor sea el tiempo de mezclado húmedo, mayor será la viscosidad y más duras serán las partículas.
2. Granulación húmeda: pasar materiales blandos a través de una criba para formar gránulos. Cuando las partículas caen de los orificios del tamiz en forma de tiras largas, significa que el material blando está demasiado húmedo y hay demasiado agente humectante o humectante. Por el contrario, si el material blando se vuelve polvoriento después de pasar por los orificios del tamiz, significa que el material blando está demasiado seco y debe ajustarse adecuadamente.
Equipos de uso común: granulador oscilante y granulador mezclador de alta velocidad.
Malla criba: Existen cuatro tipos de malla criba: alambre de nailon, alambre de hierro galvanizado, acero inoxidable y placa.
3. Secado de gránulos húmedos: Los gránulos húmedos obtenidos mediante cribado deben secarse inmediatamente para evitar aglomeración o deformación por compresión (los gránulos húmedos preparados se pueden extender con una placa de acero inoxidable y girar de vez en cuando). para solucionar el problema de los gránulos húmedos) problemas de aglomeración y deformación).
Temperatura de secado: Depende de las propiedades esenciales de las materias primas, generalmente 50-60°C para algunos medicamentos que son estables a la humedad y al calor, la temperatura de secado se puede aumentar adecuadamente a 80-100°C; °C.
Sequedad: controlada midiendo el contenido de humedad. El contenido de humedad de los gránulos no debe exceder el 2%; los gránulos de las tabletas retienen la humedad adecuada, generalmente alrededor del 3%, dependiendo de cada variedad específica.
Equipo de secado: equipo de secado por calentamiento de uso común, como secado tipo caja (como salas de secado y hornos), secado por ebullición, secado por microondas o secado por infrarrojos lejanos.
4. Granulación: Una vez secos los gránulos húmedos, es necesario tamizarlos para romper los aglomerados y cumplir con los requisitos de tamaño de gránulo o formación de tabletas.
(1) Gránulos: la parte que no puede pasar a través de los orificios del tamiz se puede triturar adecuadamente con un tamiz que sea más pequeño que el tamiz utilizado para hacer gránulos húmedos y dentro de una malla de 10 (No. 1), y luego, de acuerdo con los requisitos de tamaño de partícula, de acuerdo con el tamaño de partícula. El límite inferior de las especificaciones se clasifica a través de malla 60 o malla 80 (No. 5).
(2) Comprimidos: Los gránulos se pueden tamizar utilizando un tamiz más grande que el utilizado para preparar los gránulos húmedos.
5. Método de granulación en blanco: para medicamentos que son inestables a la humedad y al calor y requieren una dosis pequeña, las partículas de excipiente y otros medicamentos que son estables a la humedad y al calor se pueden granular en húmedo, secar y granular. y luego los medicamentos que no son resistentes a la humedad y al calor se pueden granular mediante el método húmedo y mezclar bien con los gránulos. El método de utilizar únicamente gránulos auxiliares para preparar gránulos secos y luego mezclar el medicamento con los gránulos (comprimir o dispensar) se denomina método de gránulos en blanco.
(2) Granulación en un solo paso
Granulación en un solo paso: mezcle las materias primas y auxiliares, rocíe el adhesivo y revuelva para que el adhesivo se una con las materias primas y auxiliares en la niebla. La granulación, el secado y otros pasos operativos están conectados en un solo dispositivo, por lo que se llama método de granulación de un solo paso, también conocido como granulación por pulverización fluidizada.
Características: Mezclar, granular, secar y recubrir se pueden completar en un solo dispositivo, que es fácil de operar, ahorra tiempo y tiene baja intensidad de mano de obra. Las partículas preparadas tienen baja densidad de partículas, tamaño de partículas uniforme, buena fluidez y moldeabilidad por compresión, pero la resistencia de las partículas es baja.
(3) Método de granulación por pulverización
Granulación por pulverización: mezcle materias primas, excipientes y aglutinantes y agite continuamente para obtener un fármaco con un contenido sólido de aproximadamente 50 % -60 %. Luego, la solución o suspensión se rocía en el flujo de aire caliente en la cámara de secado a través de un rociador de alta presión y una bomba para evaporar rápidamente el agua y formar directamente partículas secas esféricas.
Características: Las partículas de polvo sólido se obtienen directamente del líquido, con una gran superficie específica de las gotas, alta temperatura del aire caliente, velocidad de secado extremadamente rápida, tiempo de calentamiento de partículas extremadamente corto y temperatura del material de secado relativamente baja. , adecuado para el procesamiento de materiales sensibles al calor.
Desventajas: alto costo del equipo, alto consumo de energía y alto costo operativo.
En los últimos años, la tecnología de granulación por secado por aspersión se ha utilizado en la producción de inyecciones de antibióticos en polvo, la preparación de microcápsulas, la investigación de dispersiones sólidas y el secado de extractos de la medicina tradicional china.
(4) Granulación en seco
Granulación en seco: mezcle el medicamento en polvo (agregue diluyente si es necesario), presiónelo directamente en bloques con el equipo adecuado y luego tritúrelo hasta darle la forma deseada. método de tamaño de partícula requerido. En este método, la fuerza de unión entre partículas se genera por la acción de fuerzas de compresión. Se puede dividir en método de prensado pesado y método de laminación.
Método de comprimido pesado: también conocido como método de comprimido grande, el polvo sólido primero se prensa en comprimidos embrionarios con un diámetro de 20-25 mm en una prensa de comprimidos de alta resistencia y luego se rompe en partículas del tamaño requerido.
Método de laminación: el medicamento en polvo se tritura en tabletas usando un compactador de rodillo y se rompe en partículas de cierto tamaño usando un granulador.
Características de la granulación seca: A menudo se utiliza para materiales sensibles al calor, fármacos que son inestables en agua y fármacos que son fáciles de prensar para darles forma. El método es sencillo, ahorra mano de obra y tiempo. Sin embargo, se debe prestar atención a la transformación cristalina y la reducción de la actividad que puede provocar la compresión.
(5), gránulos de medicina china
Granulación de medicina china: generalmente se utiliza la granulación húmeda.
1. Granulación en polvo fino de materiales medicinales: cuando la dosis de la fórmula no es grande, los materiales medicinales se pueden moler hasta obtener un polvo fino de más de 100 mallas y se pueden agregar agentes humectantes o adhesivos adecuados. para hacer materiales blandos.
2. Mezcle y granule la pasta espesa de materiales medicinales y el polvo fino de materiales medicinales: convierta algunos materiales medicinales en una pasta espesa, muela los materiales medicinales restantes hasta obtener un polvo fino, mézclelos hasta obtener materiales blandos, tamice. , granulado y seco. Este método puede reemplazar el adhesivo con una pomada espesa de materiales medicinales, lo cual es beneficioso para reducir el tamaño de la tableta y se usa ampliamente. Si no hay suficiente adherencia usando solo masilla como adhesivo, puede agregar otro adhesivo.
3. Granulación del extracto seco: Extraiga todos los materiales medicinales de la fórmula (excepto los que contengan componentes volátiles) para obtener el extracto seco. Triture el extracto seco en partículas; o muela el extracto seco hasta obtener un polvo fino, agregue un agente humectante apropiado (como etanol con una concentración adecuada) para obtener un material blando y formar partículas.
3. Factores que afectan la granulación húmeda
1. Naturaleza de las materias primas
(1) Polvo fino, textura suelta, mala sequedad y viscosidad. el nivel de agua es bajo; elija pegamento fuerte y use más pegamento.
(2) Alta solubilidad en agua y fuerte viscosidad de las materias primas; elija un agente humectante o un adhesivo con una viscosidad menor, y la cantidad de adhesivo será relativamente pequeña.
(3) Sensible a la humedad y fácil de hidrolizar; no se puede elegir agua como disolvente para el adhesivo, elija etanol absoluto u otros disolventes orgánicos como disolvente para el adhesivo.
(4) Es sensible al calor y fácil de descomponer; intente no utilizar agua como disolvente del adhesivo. Elija etanol con cierta solubilidad como disolvente del adhesivo para reducir el tiempo de secado y. temperatura de las partículas.
(5) Estable a la humedad y al calor; utilice agua barata como disolvente para el adhesivo.
2. Agentes humectantes y adhesivos
Agente humectante: líquido que puede humedecer el material y producir suficiente viscosidad para facilitar la granulación. El agente humectante en sí no es pegajoso ni pegajoso, pero puede humedecer el material, inducir la viscosidad del propio material y hacer que se agregue en un material blando y forme partículas. Los ejemplos incluyen agua destilada y etanol.
Aglutinante: polvo sólido viscoso o líquido viscoso que permite que materiales antiadherentes o menos pegajosos se unan y se unan formando partículas o moldes. Como povidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (CMC-Na), jarabe, etc.
(1) Tipo
① Agua destilada: El agua en sí no tiene viscosidad. Cuando el material contiene ingredientes que se vuelven pegajosos cuando se exponen al agua, se puede inducir que se vuelva pegajoso humedeciéndolo con agua destilada para formar partículas adecuadas. Sin embargo, cuando se utiliza agua como agente humectante, dado que el material tiende a absorber agua rápidamente, es más probable que se produzca una humectación desigual y la temperatura de secado es mayor, por lo que no es adecuado utilizar medicamentos que no sean resistentes al calor. se deterioran fácilmente cuando se exponen al agua o son fácilmente solubles en agua. Es mejor utilizar almidón o etanol de baja concentración para superar las deficiencias anteriores.
(2) Etanol: si el medicamento en sí es pegajoso, pero se deteriorará cuando se exponga al agua, o si la viscosidad es demasiado fuerte después de humedecerse, es difícil granularlo, la humedad es desigual, es difícil de secar o los gránulos se endurecen después del secado, use las tabletas comprimidas no son fáciles de desintegrar.
Se puede seleccionar una concentración apropiada de etanol como agente humectante. La concentración de etanol depende de la naturaleza del fármaco y de la temperatura ambiente, y generalmente es del 30% al 70% o más. Y a medida que aumenta la concentración de etanol, la viscosidad después de la humectación disminuye. El etanol es un dispersante hasta cierto punto, lo que reduce la viscosidad entre las partículas, lo que facilita la granulación de materiales con una viscosidad excesiva. El etanol es un agente humectante comúnmente utilizado en las tabletas de extracto de la medicina tradicional china, pero debe procesarse rápidamente para evitar la volatilización del etanol y su fuerte adherencia.
③ Povidona (PVP): polvo blanco o blanco lechoso, no tóxico, alto punto de fusión, estable al calor (decoloración a 150°C), propiedades químicas estables, soluble en agua y etanol para convertirse en Gel viscoso Líquido, un buen adhesivo.
El PVP tiene diferentes especificaciones y modelos, siendo el adhesivo más utilizado el PVPK30.
Se puede utilizar PVP en solución acuosa, en solución alcohólica o en polvo sólido.
El polvo seco de PVP también se puede utilizar como adhesivo seco para comprimidos directos.
La solución de etanol PVP3%-15% (generalmente 3-5%) se usa a menudo para granular medicamentos sensibles al agua y los gránulos producidos tienen buena compresibilidad. Puede usarse para medicamentos con poca compresibilidad, pero cabe señalar que estos adhesivos son muy viscosos y las tabletas producidas son duras. Un ligero exceso hará que las tabletas se desintegren más allá del límite.
PVP también es un excelente aglutinante para comprimidos masticables.
PVPK30 se utiliza como aglutinante en gránulos de azitromicina a una concentración del 5%.
④Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)
Es un polvo blanco, inodoro e insípido, y tiene una considerable estabilidad a la luz, el calor y la humedad. Es el material de recubrimiento de película más utilizado, soluble en agua y algunos disolventes orgánicos polares, y puede hincharse en agua fría para formar una solución viscosa. Insoluble en etanol, éter y cloroformo, soluble en una solución de etanol al 10% ~ 80% o una solución mixta de metanol y cloruro de metileno.
Al preparar una solución acuosa de HPMC, es mejor agregar HPMC a 1/5 ~ 1/3 del volumen total de agua caliente (80 ℃ ~ 90 ℃) para dispersarla e hidratarla completamente, y luego Continúe enfriándolo en condiciones de enfriamiento. Revuelva y agregue agua fría hasta alcanzar el volumen total.
HPMC se utiliza como aglutinante, con una concentración común del 2%-5%.
La HPMC como aglutinante se caracteriza por una rápida desintegración y rápida disolución.
⑤Jarabe: una solución acuosa de sacarosa con fuerte viscosidad. Es adecuado para medicamentos botánicos con textura suelta y fuerte elasticidad y medicamentos químicos con textura suelta y agua cristalina fácil de perder 50%-70% (g. /g) se utiliza comúnmente) solución acuosa.
Cuando la concentración de sacarosa llega al 70% (g/g), ya es una solución sobresaturada a temperatura ambiente y sólo se puede utilizar mientras está caliente, de lo contrario los cristales precipitarán fácilmente.
Los fármacos fuertemente ácidos o alcalinos pueden convertir la sacarosa en higroscopicidad, lo que no favorece la formación de comprimidos, por lo que no es adecuada para la granulación.
El azúcar en polvo es un aglutinante seco.
La sacarosa tiene cierto grado de higroscopicidad, y su higroscopicidad está relacionada con su pureza. Las que tienen poca pureza son más higroscópicas.
A veces se combina con una suspensión de almidón para mejorar la adhesión, a veces se mezcla sacarosa en polvo con materias primas y luego se humedece con agua para su granulación.
⑥Carboximetilcelulosa sódica CMC-Na.
Es el carboximetil éter de la celulosa y es insoluble en disolventes orgánicos como el etanol y el cloroformo. Cuando se disuelve en agua, la superficie de las partículas inicialmente se hincha y luego el agua penetra lentamente en el interior y se transforma. una solución transparente, pero necesita mucho tiempo. Después de la hinchazón inicial, es mejor calentar a 60 ℃ ~ 70 ℃, lo que puede acelerar enormemente el proceso de disolución.
La concentración habitual es del 1%-2%.
Los productos con un grado de sustitución igual a 0,7 son los más utilizados en medicina y son solubles en solución de etanol al 60%.
⑦ Pasta de almidón: comúnmente conocida como pasta de almidón, es adecuada como adhesivo para medicamentos estables al calor y la humedad. La concentración general es del 5% al 30%, y la más comúnmente utilizada es el 10%. Hay dos métodos de preparación: método de despulpado y método de ebullición.
Método de lavado: primero agregue una pequeña cantidad de agua fría (1-1,5 veces) al almidón, luego vierta toda la cantidad de agua hirviendo y revuelva el almidón continuamente hasta que se convierta en una pasta translúcida. Este método es sencillo de utilizar y adecuado para la producción a gran escala.
Método de cocción: Agrega lentamente suficiente agua fría al almidón, revuelve uniformemente, calienta y revuelve continuamente hasta que se convierta en una pasta. Este método no debe calentarse con fuego directo para evitar que se queme con puntos negros en el fondo. Este método rara vez se utiliza en producción.
La lechada de almidón puede humedecer uniformemente los materiales, no es propensa a humedecerse demasiado localmente y tiene buena adherencia. Es un adhesivo ampliamente utilizado.
La temperatura a la que el almidón de maíz se gelatiniza completamente (la gelatinización se refiere al fenómeno por el cual el almidón forma una pasta uniforme después de calentarse) es de 77°C.
8 Pegamento: Se utilizan habitualmente solución de gelatina al 10%-20% y solución de goma arábiga al 10%-25%. Es adecuado para medicamentos que se desprenden fácilmente y no se pueden granular con una suspensión de almidón.
⑨Otros derivados de la celulosa
Metilcelulosa (MC): se puede disolver en agua y convertirse en mocos viscosos. Pero cabe señalar que cuando la sacarosa o el electrolito alcanza una determinada concentración, el producto precipitará.
Etilcelulosa (EC): soluble en etanol, utilizada principalmente como aglutinante de preparados de liberación sostenida, con una concentración habitual del 2%-10%. Su solución de etanol se puede utilizar como aglutinante para fármacos sensibles al agua, pero cabe señalar que este producto es muy viscoso e insoluble en el líquido gastrointestinal, lo que dificultará la desintegración de la tableta y la liberación del fármaco. Actualmente se utiliza habitualmente en preparados de liberación sostenida y controlada (liberación controlada por matriz o membrana).
Hidroxipropilcelulosa HPC)
Es el éter hidroxipropílico de la celulosa, que contiene entre un 53,4% y un 77,5% de hidroxipropilo (que contiene entre un 7% y un 19% de hidroxipropilcelulosa L-HPC de baja sustitución, comúnmente utilizado). como desintegrante). Polvo blanco, fácilmente soluble en agua fría, gelifica o se expande cuando se calienta a 50°C.
Soluble en metanol, etanol, alcohol isopropílico y propilenglicol;
Este producto se puede utilizar como aglutinante para granulación húmeda y compresión directa de polvo en tabletas.
(2)¿Qué factores están relacionados con la elección del adhesivo?
① Está relacionado con las propiedades de las materias primas: como polvo fino, textura suelta, baja solubilidad en agua, mala viscosidad de las materias primas y alta viscosidad. Por el contrario, la dosis es menor.
②Para medicamentos que son inestables debido a la humedad y el calor, considere adhesivos y solventes adhesivos. Elija adhesivos y disolventes sin agua con bajas temperaturas de secado.
③Relacionado con el tiempo de mezclado: Al fabricar corcho, el tiempo de mezclado aumenta, la viscosidad del corcho aumenta y las partículas resultantes se vuelven más duras.
(4) Está relacionado con la concentración de aglutinante: cuanto mayor sea la concentración de aglutinante, más duras serán las partículas y las demás condiciones del proceso permanecen sin cambios.
⑤ Cuando la dosificación de excipientes represente más del 80% de la prescripción, se deberán considerar las características de los excipientes en la selección del captor sin afectar las propiedades del fármaco principal. Si se utiliza sacarosa como material auxiliar, cuando su dosis alcanza más del 80%, es necesario considerar la característica de "la sacarosa se vuelve más espesa cuando se encuentra con el agua" y elegir un solvente no acuoso para disolver el adhesivo (solo soluble en agua pero no en disolventes orgánicos) (el agente no es aplicable) para reducir la viscosidad entre las partículas y mejorar relativamente la viscosidad dentro de las partículas. Por ejemplo, gránulos de azitromicina: la proporción de sacarosa en la receta es superior al 80%. El efecto de granulación cuando se usa etanol al 95% para preparar PVPK30 al 5% como aglutinante es mejor que el efecto de granulación cuando se usa etanol al 20% para preparar 5. % PVPK30 como aglutinante. El primero puede lograr un 90% de granulación a la vez, mientras que el segundo solo puede lograr un 50% de granulación a la vez.
⑥Seleccione diferentes solventes y la viscosidad y el efecto de granulación del mismo adhesivo serán diferentes.
⑦ Para materiales que son demasiado pegajosos, el método de "agregar etanol primero para humedecer y dispersar, luego agregar adhesivo" puede mejorar el efecto de granulación. Si este método se utiliza en gránulos de Zailin y gránulos de azitromicina, el efecto es bueno.
⑧Según la naturaleza de las materias primas, se pueden utilizar dos aglutinantes para la granulación. Por ejemplo, en los gránulos de Zailin, "primero agregue etanol para humedecer y dispersar, luego agregue el aglutinante CMC-Na y finalmente agregue jarabe" para la granulación.
3. Tiempo de granulación, mezclado y corte:
En la elaboración del corcho se debe controlar adecuadamente el tiempo de mezclado y corte, generalmente en base a la experiencia. Al pellizcarlo con las manos se forma una bola sin quedar pegajosa y se rompe con solo tocarlo con los dedos.
El tiempo de mezcla y corte es largo, la viscosidad es demasiado fuerte y la granulación es difícil.
El tiempo de mezcla y corte es corto, la viscosidad no es fuerte y la granulación es; no es bueno.