Metaloproteinasas de matriz y la regulación de las placas ateroscleróticas
1 Definición, clasificación y mecanismo regulador de las MMP
1.1 Definición y clasificación de las MMP La MMP es una enzima que depende del Ca2+ y del Zn2+. Principalmente degrada la matriz extracelular (MEC) del cuerpo y participa en la degradación y reconstrucción del tejido conectivo, la respuesta inflamatoria y la isquemia y la lesión hipóxica. Hasta la fecha se han descubierto más de 20 MMP. La MMP puede ser sintetizada por una variedad de células, como los monocitos vasculares, las células del músculo liso (SMC), las células espumosas, los linfocitos T, etc. Según los diferentes sustratos, se puede dividir en cuatro tipos [3]: (1) Colagenasa, incluida la colagenasa intersticial (MMP? 1) y la colagenasa de neutrófilos (MMP? 8), el colágeno I, II, III, VII, X se puede degradar. ; (2) ¿Gelatinasa, dividida en MMP? 2(72KD) y MMP? 9 (95 KD), que puede degradar ⅳ, ⅴ, ⅶ y ⅹ de colágeno (3) matrilisina, incluida MMP; 3(estromelisina? 1), MMP? 10 (estromelisina? 2), MMP? 11 (estromelisina? 3), MMP? 7 (¿bomba? 1) etc. Tiene una amplia gama de sustratos que incluyen laminina, fibronectina, elastina, proteoglicanos y colágenos III, IV, V y IX. ④ La metaloproteinasa de la matriz de membrana (MT? MMP) puede activar la gelatinasa A y actuar sobre el colágeno y la gelatina tipo IV. Estudios recientes han encontrado que las citocinas, las lesiones mecánicas, la respuesta inflamatoria, el buey? El LDL, los radicales libres de oxígeno, los mastocitos y el propio colágeno pueden regular la producción de MMP [2,3].
La degradación de la matriz extracelular por las MMP tiene sus propias características: todas ellas son a un valor de pH neutro, y la actividad enzimática sólo puede ejercerse en presencia de Zn2+ endógeno y Ca2+ exógeno; ser inhibido por agentes quelantes o inhibidores tisulares de metaloproteinasas. Secretada por zimógenos o zimógenos inactivos, que pueden ser producidos por proteasas de membrana, plasmina o mercurio orgánico 4? Se activa el acetato aminofenilmercúrico (APMP). Una vez completamente activada, la MMP puede degradar completamente toda la matriz extracelular.
1.2 Regulación de la actividad de las MMP
1.2.1 Regulación del nivel de transcripción: las MMP pueden ser secretadas por una variedad de células, incluidas células inmunitarias, fibroblastos, células tumorales, células endoteliales vasculares, y células de espuma, etc. ¿Muchos factores de crecimiento pueden inducir y promover la síntesis de MMP, como las interleucinas? 1 (IL? 1), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de necrosis tumoral? α (TNF? α), el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) pueden inducir un aumento en la síntesis de MMP, pero ¿transfiere el factor de crecimiento? β (TGF? β), α2? macroglobulina, heparina y corticosteroides pueden inhibir la síntesis de MMP. Los factores de crecimiento afectan la expresión del gen MMP al estimular el producto del protooncogén C? Fos y c? La expresión de Jun, c Fos yc? ¿Puede Jun actuar como factor activador transformante y proteína activadora de los genes de colagenasa intersticial y proteasa de matriz? 1(AP?1) para promover la transcripción de sus genes. Por lo tanto, muchas citocinas y factores de crecimiento se consideran importantes reguladores de la aterosclerosis y la reestenosis posangioplastia. Además, el factor inductor de metaloproteinasas de la matriz extracelular (EMMPRIN) puede inducir la expresión de genes MMP. Cuando los fibroblastos humanos se exponen a EMMPRIN recombinante, se puede inducir la expresión de MMP1,2,3. En la actualidad, las vías de información que regulan la expresión y función de las MMP no están claras. Hay pruebas de que la proteína quinasa C (PKC) participa en la inducción de la transcripción del gen MMP. ¿Catecolaminas, angiotensina II, endotelina? 1(ET?1), TNF? α puede causar aumentos mediados por receptores en la PKC.
1.2.2 Activación del zimógeno: La MMP se secreta en forma de zimógeno inactivo. Su actividad se bloquea porque la 1 cisteína contenida en la cadena propeptídica de la MMP se une al centro activo Zn2+, bloqueando la activación. unión del centro activo al sustrato. La activación de MMP divide la región propéptido para separar la cisteína del centro activo Zn2+, exponiendo así el centro activo Zn2+. El plasminógeno juega un papel importante en el sistema de activación de MMP. El plasminógeno se convierte en plasmina bajo la acción del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa, que puede activar la MMP y activarla. ¿Pueden la triptasa de los mastocitos, la elastasa de neutrófilos y la catepsina G también activar la MMP? 1. ¿MMP? 3.
1.2.3 Inhibidor tisular de metaloproteinasas (TIMP): TIMP es un inhibidor endógeno específico de metaloproteinasas y una proteína codificada por una familia multigénica. Hasta la fecha se han descubierto cuatro TIMP. ¿TIMP? 1 es una proteína glicosilada que inhibe principalmente las MMP? ¿1 actividad también puede inhibir la MMP? 9.¿MMP? 3 nivel de actividad; TIMP? 2 Proteínas no glicosiladas, ¿inhiben las MMP? 2 y todas las actividades de la enzima proteolítica MMP activada TIMP? Además de inhibir la MMP, 3 también tiene el efecto de estimular el crecimiento celular; 4 es débilmente inhibidor, pero participa en la regulación de la actividad local de MMP y la expresión miocárdica selectiva. La síntesis de TIMP se ve afectada por muchos factores, como el TNF? α, EGF, IL? 1.IL? ¿Las citocinas como la 6 pueden promover la síntesis de TIMP y TGF? ¿β inhibe TIMP? 2 síntesis.
La relación entre la metaloproteinasa-2 de la matriz y la rotura de la placa AS
La aparición del síndrome isquémico coronario agudo (SCA) se debe principalmente a la rotura de la placa inestable, la erosión y la rotura. , es causada por trombosis intravascular y oclusión de la luz. La rotura de placas frágiles de alto riesgo es la principal causa de trombosis coronaria [4 ~ 8]. Las características de las placas que se rompen fácilmente son las siguientes: (1) respuesta inflamatoria activa (infiltración de macrófagos mononucleares y linfocitos T?); (2) núcleo lipídico grande (3) capa fibrosa delgada (4) células en la placa; aumento de la apoptosis; . Bruke et al. estudiaron a 113 pacientes con muerte súbita cardíaca debido a enfermedad coronaria y confirmaron que la rotura de la placa se asociaba con un aumento del cociente colesterol total/lipoproteínas de alta densidad (HDL), pero no estaba relacionada con el tabaquismo y la hipertensión. Vale la pena señalar que el espesor de la capa fibrosa de la placa fracturada fue de (23,19) micrones, y el 95% de las capas fibrosas fracturadas tenían 64 micrones o menos. Las placas vulnerables se definen como placas con un espesor de capa fibrosa inferior a 65 μm e infiltración de macrófagos. Actualmente se cree que las características biológicas de las placas son el principal factor que determina su estabilidad. Las placas inestables se caracterizan por capas fibrosas delgadas, pocas SMC, muchas células inflamatorias y grandes núcleos lipídicos. Las placas estables tienen capas fibrosas más gruesas, menos células inflamatorias y más SMC. El efecto de la fuerza externa sobre las placas lo soporta principalmente la capa fibrosa, que está compuesta de fibras de colágeno, proteoglicanos y elastina. La integridad y resistencia a la rotura de la capa fibrosa se mantienen principalmente mediante la fina matriz acrílica. Lo más importante son las fibras de colágeno de la matriz, que se estabilizan mediante su propia síntesis y degradación. Las fibras de colágeno son sintetizadas principalmente por SMC y degradadas por proteasas.
La investigación actual ha encontrado que la MMP elevada está estrechamente relacionada con el adelgazamiento de la capa fibrosa, la angina inestable y el infarto agudo de miocardio [9 ~ 12]. Shah et al. cocultivaron capas fibrosas de placas aórticas y carotídeas humanas con monocitos y descubrieron que los macrófagos pueden secretar MMP y degradar el colágeno, lo que indica que la MMP tiene la función de descomponer las capas fibrosas, lo que está relacionado con la inestabilidad de las placas. . Desde la angina estable hasta la angina inestable, las células inflamatorias aumentan significativamente y la expresión y actividad de las MMP también aumentan significativamente. La actividad de la secreción de MMP en el suero y los monocitos de los pacientes con SCA también aumenta significativamente. Se ha informado que en placas inestables, la densidad de macrófagos y la expresión de MMP aumentan significativamente, y la tasa de degradación de la matriz se acelera, especialmente en los macrófagos que fagocitan lípidos y cerca del núcleo lipídico, la síntesis y degradación de MMP Muy activo en angina inestable, angina estable y arteria mamaria interna normal, ¿MMP? Las tasas de expresión de 9 fueron 83%, 25% y 0 respectivamente. ¿La inmunohistoquímica de las placas de AS muestra que tanto las SMC como los macrófagos expresan MMP? 1.¿MMP? 2. ¿MPM? 3 y MMP? 9. A medida que aumentan las células inflamatorias en placas inestables, macrófagos, t? Los linfocitos y las SMC pueden secretar grandes cantidades de MMP y promover la ruptura de la placa [11 ~ 13].
Investigaciones recientes han descubierto que las citoquinas, las lesiones mecánicas, la respuesta inflamatoria, el buey? Las lipoproteínas de baja densidad, los radicales libres de oxígeno, los mastocitos y el ligando CD40 pueden regular la producción de MMP. La vía de señalización CD40/ligando CD40 (CD40L) desempeña un papel importante en la regulación de las células no inmunes implicadas en la aterosclerosis. CD40L es una glicoproteína transmembrana (peso molecular 45 ~ 50 KD) que está presente en macrófagos y células endoteliales en lesiones ateroscleróticas. Los linfocitos T activados también expresan CD40L. ¿Puede CD40L inducir la expresión de MMP en células endoteliales, SMC y macrófagos? 1 y MMP? 3. ¿Se puede inducir que las células endoteliales y las SMC expresen MMP? 9. Además, ¿la expresión de MMP inactivas a nivel basal? 2 ¿Se puede expresar MMP activa mediada por CD40L? 2. Más importante aún, ¿CD40L media la expresión de metaloproteinasas de matriz mucho más fuertemente que el interferón? ¿Alfa e interleucina? Estimulación 1β.
3 posibles formas de tratar las metaloproteinasas de matriz
3.1 Estatinas En los últimos años, muchos estudios han demostrado que los eventos coronarios agudos se reducen significativamente después de un tratamiento hipolipemiante activo. Puede deberse principalmente. a su efecto no hipolipemiante: (1) Puede ralentizar o detener el curso de la arteriosclerosis y eliminar las placas de AS (2) Puede mejorar rápidamente la función endotelial vascular y la función diastólica dependiente del endotelio (3) Reducir las células inflamatorias; Infiltración: inhibe la adhesión y migración transmembrana de monocitos al endotelio, reduce la infiltración de macrófagos y la expresión de factores tisulares; inhibe la expresión y secreción de quimioatrayentes de monocitos en las células intersticiales renales; LDL induce la proliferación de macrófagos pero no afecta la agregación de ésteres de colesterol de lipoproteínas de baja densidad intracelulares; inhibe la expresión de factores de crecimiento derivados de plaquetas y reduce la activación, migración y proliferación de monocitos/macrófagos causada por estos últimos, regula las respuestas inmunes, inhibiendo; transducción de señales del receptor de antígeno de células T y citotoxicidad de las células asesinas naturales; reducción de la infiltración de células inflamatorias (4) inhibición de la actividad de MMP, estabilizando así las placas, que es el progreso más importante en el tratamiento de las placas de AS con estatinas [14].
3.2 El principal método de la terapia génica consiste en inhibir la función de las metaloproteinasas de la matriz y promover factores relacionados con la producción de metaloproteinasas de la matriz, como los factores inflamatorios. El propósito de la terapia génica es prevenir la ruptura de placas ateroscleróticas, restaurar la función del endotelio vascular dañado y prevenir la trombosis a través de transgenes, incluyendo: (15) la aplicación de inhibidores tisulares de metaloproteinasas de matriz (2) el uso de principios antisentido; bloquear moléculas proinflamatorias cortadas como el factor nuclear κB; (3) inhibir la transducción de señales CD40/CD40L (4) inhibir la sobreexpresión de factores inflamatorios en los vasos sanguíneos mediante métodos transgénicos (5) transferir el gen TIMP; Actividad de las metaloproteinasas de matriz.
4 Outlook
Explorar más a fondo la patogénesis de las MMP en el SCA y luego estabilizar las placas de AS mediante la inhibición de la actividad de las MMP es una de las medidas importantes para estabilizar las placas ateroscleróticas en el futuro. Se estima que habrá perspectivas más optimistas en el futuro.