¿Qué causa el mieloma múltiple?

La causa del MM aún no se ha dilucidado por completo. Las observaciones clínicas, los estudios epidemiológicos y los experimentos con animales sugieren que la radiación ionizante, la estimulación crónica de antígenos, los factores genéticos, las infecciones virales y las mutaciones genéticas pueden estar relacionados con la aparición del MM. La aparición del MM ocurre en personas afectadas por bombas atómicas y en aquellas que. reciben radiación profesional o terapéutica la tasa es significativamente más alta de lo normal, y cuanto mayor es la dosis de radiación, mayor es la incidencia, lo que sugiere que la radiación ionizante puede inducir esta enfermedad, y su período de incubación es más largo, a veces hasta 15 años. Se ha informado que la exposición prolongada a sustancias químicas como el asbesto, el arsénico, los pesticidas, los petroquímicos, los plásticos y el caucho puede inducir la enfermedad, pero estos informes son en su mayoría dispersos y carecen de pruebas convincentes. Clínicamente, se ha observado que los pacientes con inflamación crónica, como osteomielitis crónica, colecistitis y pioderma, tienen más probabilidades de desarrollar MM. Los experimentos con animales (inyección intraperitoneal de aceite mineral o incrustación de plástico en ratones) han demostrado que la estimulación inflamatoria crónica puede inducir la inflamación peritoneal. plasmocitoma. La incidencia de MM en ciertas razas (como los negros) es mayor que la de otras razas. La incidencia de MM también es diferente en diferentes razas que viven en la misma área. La incidencia de MM en algunas familias es significativamente mayor que la de las familias. población normal, lo que sugiere que MM La aparición puede estar relacionada con factores genéticos. La relación entre los virus y el MM se ha confirmado en muchos experimentos con animales. Anteriormente se había informado que el virus de Epstein-Barr estaba asociado con la aparición del mieloma múltiple humano, y en los últimos años se ha informado que el virus del herpes humano-8 (HHV-8) está asociado con el MM. Sin embargo, es necesario investigar y aclarar más a fondo si la conjugación o el virus están realmente relacionados con la patogénesis del MM. El MM puede tener una variedad de anomalías cromosómicas y activación de oncogenes, pero no se han encontrado anomalías cromosómicas simbólicas específicas. Queda por confirmar si las aberraciones cromosómicas son los factores iniciadores del MM. El tumor maligno es una enfermedad causada por cambios multifactoriales, multigénicos y de múltiples pasos, y el MM no es una excepción.

Se han encontrado virus del herpes relacionados con el sarcoma de Kaposi en cultivos de células dendríticas de pacientes con mieloma, lo que sugiere una cierta relación entre ambos. Este virus codifica un homólogo de la interleucina-6 (IL-6). La IL-6 humana puede promover el crecimiento del mieloma. Estimula simultáneamente la resorción ósea. El origen de esta célula especial sigue siendo desconocido. El análisis de las secuencias de genes de inmunoglobulinas y de los marcadores de la superficie celular sugiere una transformación maligna de las células del centro posgerminal. La combinación de radiación ionizante con animales de experimentación a veces aumenta la incidencia de plasmocitoma. La aparición natural de plasmocitoma en ratones que viven en un ambiente estéril puede reducir la respuesta inflamatoria granulomatosa causada por la inyección intraperitoneal de aceite mineral o la implantación de plástico sólido en ratones de raza pura. La mayoría de los animales desarrollan plasmocitomas intraabdominales que producen inmunoglobulinas monoclonales. Sin embargo, es difícil provocar plasmocitoma en ratones que no son de raza pura utilizando el mismo método. Por lo tanto, factores genéticos, radiaciones ionizantes, estimulación crónica de antígenos, etc. pueden estar relacionados con la aparición de esta enfermedad

(2). ) Patogénesis

En cuanto al origen de las células de mieloma, basándose en las características de la morfología celular y la secreción de inmunoglobulinas, inicialmente se creyó que se originaba en la transformación maligna de las células plasmáticas. Estudios inmunológicos y de biología molecular posteriores han demostrado que las células de mieloma comienzan con una transformación maligna temprana de las células pre-B, basándose en el hecho de que los pacientes con MM no solo tienen células plasmáticas malignas monoclonales, sino también linfocitos monoclonales. Las inmunoglobulinas y los reordenamientos de los genes de las inmunoglobulinas en la superficie de estos linfocitos son los mismos que los de las células tumorales. La IgM en el citoplasma de las células pre-B tempranas puede reaccionar específicamente con los anticuerpos anti-proteína M. Sin embargo, estudios recientes han descubierto que las células de mieloma no sólo tienen las características de las células plasmáticas y las células B, sino que también expresan antígenos de superficie de células mieloides, células eritroides, megacariocitos y células T. Algunos estudios también han sugerido que los reordenamientos del gen de las inmunoglobulinas de las células T, las células B y las células precursoras son los mismos que los de las células tumorales, y que los subconjuntos de células T de algunos pacientes con MM pueden tener una reacción cruzada específica con la proteína M. Con base en los hallazgos anteriores, se cree que las células tumorales MM expresan principalmente las características de las células plasmáticas B, pero su origen es la transformación maligna de las células precursoras hematopoyéticas antes que las células pre-B.

En cuanto al mecanismo de transformación maligna de las células precursoras hematopoyéticas, aún no ha sido completamente dilucidado. Una gran cantidad de evidencia muestra que la aparición de MM está relacionada con los oncogenes.

Los estudios sobre plasmocitoma inducido en ratones han encontrado que el 90% de los ratones tienen translocaciones cromosómicas y casi todos los puntos de ruptura aparecen en la región C-MYC del oncogén, formando y expresando C-MYC recombinante (rC-MYC), lo que sugiere que el plasmocitoma de ratón es asociado con C-MYC. Los pacientes con MM tienen reordenamientos del gen C-MYC, mutaciones y niveles elevados de ARNm. 27 (18-47) pacientes con MM recién diagnosticados y 46 (35-71) pacientes con MM postratamiento tenían mutaciones en los oncogén N-RAS o K-RAS. Las mutaciones de N-RAS pueden hacer que las células tumorales sean activadas por otros factores hematopoyéticos, proliferen y reduzcan la apoptosis en ausencia de IL-6. Hay niveles elevados de P21 en algunos pacientes con MM, y P2l es el producto del oncogén H-RAS, lo que indica que existe una alta expresión del oncogén H-RAS en algunos pacientes con MM. En experimentos con animales, el gen H-RAS activado por mutaciones puntuales se implantó en células B humanas infectadas con el virus de Epstein-Barr, lo que provocó que las células B se transformaran en células plasmáticas malignas, mostrando la capacidad de crecer en medios semisólidos y permitiendo ratones desnudos desarrollan tumores y secretan grandes cantidades de IgM y otras células plasmáticas malignas. Aunque no se encontraron anomalías cromosómicas obvias en los estudios cromosómicos de MM, se ha confirmado que algunas anomalías cromosómicas en MM no son aleatorias, entre las cuales los reordenamientos cromosómicos del 1 y 14 son los más comunes. A esto le sigue la trisomía de los cromosomas 3, 5, 7, 9 y 11, los haplotipos de los cromosomas 8 y 13 y la deleción del brazo largo del cromosoma 6. También es más común en mm. Se ha comprobado que la deleción del brazo largo del cromosoma 6 está relacionada con el aumento del factor activador de osteoclastos y del factor de necrosis tumoral (TNF), la anomalía del cromosoma 7 está relacionada con la expresión de. gen de resistencia a múltiples fármacos (MDR1) y la anomalía del cromosoma 8 relacionada con la activación del oncogén C-MYC. Por lo tanto, generalmente se cree que factores como la radiación, las sustancias químicas y las infecciones virales pueden causar mutaciones genéticas o translocaciones cromosómicas y activar oncogenes. Por ejemplo, las mutaciones puntuales activan H-RAS y reordenamientos genéticos, y activan C-MYC, lo que lleva a la tumorigénesis. . Actualmente, se están realizando investigaciones sobre la relación entre las anomalías cromosómicas y la activación de oncogenes, así como la relación entre la activación de oncogenes y el MM.

En los últimos años se ha prestado cada vez más atención a la relación entre linfocinas, factores de crecimiento, interleucinas, factores estimulantes de colonias y mieloma. La proliferación, diferenciación y maduración de las células B en células plasmáticas está relacionada con una variedad de linfocinas: la interleucina-1 (IL-1) puede activar la expresión del gen IL-2 y la IL-3 promueven la proliferación y diferenciación temprana de las células B; La IL-4 puede activar las células B en reposo y promover la proliferación de células B. La IL-5 promueve una mayor proliferación y diferenciación de las células B; la IL-6 estimula a las células B para que proliferen y finalmente se diferencien en células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas. La IL-10 puede promover la diferenciación de las células B en células plasmáticas y estimular directamente la proliferación de células de mieloma. Sin embargo, el nivel de IL-10 en el MM es muy bajo y aumenta significativamente en la leucemia de células plasmáticas. La IL-10 está relacionada con la etapa tardía del MM. Entre ellas, la IL-6 es de particular preocupación porque la IL-6 puede promover la proliferación de células plasmáticas y células de mieloma tanto in vivo como in vitro, y los niveles de IL-6 en pacientes. Con mieloma múltiple avanzado, los experimentos han demostrado que la IL-6 puede promover la expresión de BCL-XL e inhibir la apoptosis de las células tumorales. Sin embargo, todavía existen opiniones diferentes sobre si la IL-6 es paracrina en tejidos normales o autocrina en células de mieloma. Basado en el hecho de que las líneas celulares de mieloma humano RPMI8226 y U266 no secretan IL-6, algunos investigadores han propuesto que el aumento de IL-6 puede provenir de células paracrinas de monocitos y células estromales en la médula ósea en lugar de autocrinas de células tumorales. Sin embargo, la mayoría de los investigadores creen que aunque los monocitos, las células del estroma de la médula ósea, las células T, las células endoteliales, las células glomerulares y los queratinocitos pueden secretar IL-6, las células de mieloma (incluidas diferentes cepas de RPMI8226 y U266) también pueden secretar la propia IL-6. . Los niveles de proteína C reactiva (PCR) están regulados por la IL-6. Cuando los niveles de IL-6 aumentan, los niveles de PCR también aumentan, por lo que los niveles de PCR pueden reflejar indirectamente los niveles de IL-6. Las personas con MM suelen tener niveles elevados de PCR.

Según una variedad de linfocinas, especialmente el factor de crecimiento de células plasmáticas de células B y el factor de diferenciación IL-6, el nivel de IL-6 en la médula ósea de pacientes con mieloma múltiple progresivo aumenta anormalmente y se especula que la secreción La regulación de la IL-6 y otras linfocinas es anormal y puede estar relacionada con la aparición del MM. En base a esto, algunas personas han intentado utilizar anticuerpos contra la IL-6 para tratar el MM, pero es necesario evaluar la eficacia.

Las lesiones osteolíticas son una de las características importantes del MM. Actualmente se cree que las lesiones osteolíticas no son causadas principalmente por la erosión directa del hueso por parte de las células tumorales. Sin embargo, las células tumorales secretan algunos factores para activar los osteoclastos, incluidos IL-1, linfotoxina, factor de necrosis tumoral (TNF) y factor activador de osteoclastos (OAF). La actividad de OAF requiere que la IL-1, la linfotoxina y el TNF estén mediadas. Estos factores pueden activar los osteoclastos, provocando osteoporosis y destrucción ósea. Otros estudios han señalado que la deleción del brazo largo del cromosoma 6 puede promover el aumento de TNF y OAF y agravar las lesiones osteolíticas. El interferón gamma y la hormona adrenocortical pueden inhibir la producción de estos factores.

Las diversas manifestaciones clínicas del MM son causadas por la proliferación e infiltración descontrolada de células plasmáticas clonales malignas y la secreción de grandes cantidades de inmunoglobulinas monoclonales: la proliferación excesiva de células tumorales en la médula ósea primaria conduce a una inhibición de la médula ósea. de la función hematopoyética; la infiltración extensa de células tumorales puede afectar los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado, el tracto respiratorio y otras partes del cuerpo, causando disfunción de los tejidos y órganos afectados: ciertos factores secretados por las células tumorales causan lesiones osteolíticas y secreciones monoclonales; secretadas por células tumorales Las inmunoglobulinas aparecen en grandes cantidades en la sangre, lo que provoca un aumento de la viscosidad sanguínea y una disfunción del factor de coagulación, mientras que el exceso de cadenas ligeras excretadas por los riñones provoca daño renal y el depósito de cadenas ligeras en tejidos y órganos provoca daño amiloide, mientras que el plasma policlonal normal La proliferación celular y la síntesis de inmunoglobulinas policlonales se inhiben, lo que reduce la inmunidad del cuerpo y conduce fácilmente a infecciones secundarias.

El MM es la invasión ósea más común. Las trabéculas del hueso enfermo se destruyen y la cavidad medular se llena de tejido tumoral de color blanco grisáceo. La corteza ósea se adelgaza o se corroe, y los huesos se vuelven blandos y quebradizos y pueden cortarse con un cuchillo. La superficie cortada del tejido tumoral es gelatinosa de color blanco grisáceo y, si hay sangrado, es de color rojo oscuro. El tejido tumoral puede penetrar la corteza ósea e infiltrarse en el periostio y los tejidos circundantes. Bajo el microscopio, las células tumorales están distribuidas de manera difusa, la masa es pequeña y está compuesta de tejido fibroso delgado y vasos sanguíneos de paredes delgadas. Algunos tumores pueden ser ricos en fibras reticulares. Las células tumorales son células plasmáticas con distintos grados de diferenciación. Las células bien diferenciadas son similares a las células plasmáticas maduras normales, mientras que las células poco diferenciadas son similares a las células tisulares, con cuerpos celulares grandes, formas irregulares, citoplasma azul, halos paranucleares poco claros, núcleos grandes, cromatina fina y 1 o 2 nucléolos. Se pueden observar células tumorales binucleadas o multinucleadas. También hay personas cuyas células tumorales se distribuyen en forma de foco. La infiltración extramedular es más común en tejidos reticuloendoteliales como hígado, bazo, ganglios linfáticos y también en riñón, pulmón, corazón, tiroides, testículos, ovario, tracto digestivo, útero, glándula suprarrenal y tejido subcutáneo. En algunos casos (8 ~ 15), hay depósitos de amiloide, es decir, depósitos de cadenas ligeras de inmunoglobulinas, en tejidos y órganos tumorales. La tinción con rojo Congo muestra colores verdes y dicromáticos especiales bajo microscopios ópticos comunes y microscopios de luz polarizada, respectivamente. Puede identificarse como cadena ligera mediante inmunofluorescencia. Hay una reacción de células gigantes a cuerpo extraño que rodea los depósitos de amiloide. Los órganos comúnmente afectados incluyen la lengua, los músculos, el tracto digestivo, los riñones, el miocardio, los vasos sanguíneos, las cápsulas articulares y la piel.