Ensayos clínicos de comprimidos de gefitinib

Estudios clínicos de fase II Dos grandes estudios clínicos de fase II evaluaron la eficacia y seguridad de este producto como agente único en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico. Los pacientes tenían una puntuación del estado funcional de la OMS de 0 a 2 y debían haber fracasado con la quimioterapia previa: *IDEAL 1 (Estudio 0016), que habían recibido 1 o 2 regímenes de quimioterapia previos, al menos uno de los cuales incluía terapia basada en platino (mediana edad 59,6 años [28-85 años]; n=209) * IDEAL 2 (Estudio 0039), recibió previamente 2 o más regímenes de quimioterapia, que incluían tratamiento con platino y docetaxel de forma simultánea o secuencial (mediana (edad 61 años [ 30-84 años]; n = 216) Los dos estudios fueron similares en diseño, ambos fueron doble ciego, de grupos paralelos, multicéntricos y evaluaron dos dosis orales de gefitinib: 250 mg/día y 500 mg/día. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente entre estos dos grupos de dosis. En IDEAL 1, el criterio de valoración principal fue la tasa de respuesta tumoral objetiva y el criterio de valoración secundario fue la mejora de los síntomas relacionados con la enfermedad; en IDEAL 2, el criterio de valoración principal fue la tasa de respuesta tumoral objetiva y la tasa de mejora de los síntomas relacionados con la enfermedad ( medido semanalmente por LCS). Estudio clínico de fase III En un estudio clínico de fase III, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, se comparó este producto con placebo en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado que habían recibido previamente uno o dos regímenes de quimioterapia. La medida de resultado primaria fue la supervivencia general y las medidas de resultado secundarias incluyeron el tiempo hasta el fracaso del tratamiento, la respuesta objetiva y la calidad de vida. Otro objetivo exploratorio es la relación entre el EGFR y el estado de otros biomarcadores relacionados, incluida la expresión del EGFR y el estado de la mutación del EGFR, y su eficacia. Resultados de eficacia En la siguiente tabla se muestra un resumen de los resultados de eficacia del estudio clínico de fase II para IDEAL1 e IDEAL2. Independientemente de la puntuación del estado funcional de la OMS (0, 1 o 2) y del número de tratamientos de quimioterapia previos, los resultados objetivos de la tasa de respuesta tumoral obtenidos en los dos estudios fueron similares. La respuesta tumoral objetiva ocurre en el primer mes de tratamiento en la mayoría de los pacientes, y en un pequeño número de pacientes, la respuesta objetiva puede ocurrir hasta el cuarto mes de tratamiento. a En el ensayo IDEAL1, los pacientes japoneses tuvieron tasas de respuesta objetiva más altas que los pacientes no japoneses, ya sea con 250 mg o 500 mg (27,5 % frente a 9,6 % con 250 mg, 27,5 % frente a 11,1 % con 500 mg) + SSP aún en curso al corte de datos, los estudios clínicos de fase III de supervivencia libre de progresión no demostraron una prolongación significativa de la supervivencia en la población general o en un subgrupo de pacientes con adenocarcinoma (población general: HR 0,89, IC 0,77 a 1,02, p = 0,09, mediana de supervivencia La mediana de supervivencia fue de 5,6 meses en comparación con 5,1 meses para el placebo; en el subgrupo de adenocarcinoma: HR 0,84, IC 0,68 a 1,03, p = 0,09, la mediana de supervivencia fue de 6,3 meses para etanina versus 5,4 meses para placebo). Este producto tampoco mostró ningún beneficio significativo en términos de mejora en la calidad de vida o los síntomas. El análisis de subgrupos preespecificado mostró que, en comparación con el placebo, este producto tuvo una prolongación estadísticamente significativa de la supervivencia en pacientes de la población oriental y en pacientes que nunca habían fumado (en la población oriental: HR=0,66, IC 0,48 a 0,91, p= 0,01, el la mediana de supervivencia de este producto es de 9,5 meses y la del placebo es de 5,5 meses entre los pacientes que nunca fumaron: HR=0,67, IC 0,49 a 0,92, p=0,01, la mediana de supervivencia de este producto es de 8,9 meses, 6,1 meses para placebo). El análisis de los datos del número de copias del gen EGFR muestra que, en comparación con el placebo, en términos de eficacia, la supervivencia de los pacientes con un número alto de copias del gen EGFR es mayor que la de los pacientes con un número bajo de copias del gen EGFR (valor p de interacción = 0,0448). El índice de riesgo de muerte (HR) de este producto versus placebo fue de 0,61 (N = 114; IC del 95 %: 0,36-1,04, p = 0,067) en pacientes con un número alto de copias del gen EGFR, mientras que en pacientes con un número bajo de copias del gen EGFR el grupo fue 1,16 (N=256; IC 95% 0,81-1,64, p=0,42). Para el grupo de pacientes cuyo número de copias del gen EGFR no se midió (N=1322; HR=0,85; IC 0,73-0,99, p=0,032), como se esperaba, el índice de riesgo fue similar al de la población general del estudio.

El análisis del número de copias del gen EGFR se determinó mediante hibridación fluorescente in situ (FISH), utilizando la sonda LSI EGFR SpectrumOrange/CEP 7 SpectrumGreen. Si el tumor del paciente tiene polisomía alta (≥4 copias en ≥40% de las células) o amplificación genética (la presencia de un grupo denso de genes EGFR y una relación gen/cromosoma de ≥2 en cada célula), o si ≥10% de las células analizadas tienen ≥15 copias de EGFR por célula), se considera que el paciente tiene copias altas del gen EGFR. El análisis de los datos de expresión de la proteína EGFR mostró que cuando se trataron con este producto, en comparación con placebo (N=264, HR=0,77, IC 0,56-1,08, p=0,13), los pacientes con tumores EGFR positivos tuvieron mejores resultados que los pacientes con tumores EGFR- tumores negativos. Resultados de supervivencia (N=115, HR=1,57, IC 0,86-2,87, p=0,14), pero ninguno de los análisis de subgrupos alcanzó significación estadística. Para el grupo de pacientes cuyo estado de expresión de EGFR no se analizó (N=1313; HR=0,84; IC 0,73-0,98, p=0,03), como se esperaba, el índice de riesgo fue similar al de la población general del estudio. Un estado de expresión de EGFR positivo se define como la detección de EGFR en al menos el 10 % de las células de la tinción, y el estándar de distinción que figura en las instrucciones del reactivo DAKO EGFR pharmDx es del 1 %. El análisis de los datos de mutaciones del gen EGFR muestra que los pacientes con mutaciones de EGFR tienen una tasa de respuesta más alta que los pacientes sin mutaciones de EGFR y tienden a ser mujeres, no fumadores o personas con tejido de adenocarcinoma. Sin embargo, no hay datos suficientes para realizar evaluaciones de supervivencia significativas. Seguridad El perfil de seguridad de este producto fue similar en todos los estudios y la incidencia y gravedad de los eventos adversos estuvieron relacionadas con la dosis (ver Reacciones adversas). Conclusión Los datos de la investigación clínica demuestran que algunos pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico pueden lograr una respuesta objetiva sostenida cuando se tratan con este producto. En estudios clínicos de fase III, este producto no extendió la supervivencia en la población general ni en un subgrupo de pacientes con adenocarcinoma. Los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de este producto son los pacientes de poblaciones orientales, los pacientes que nunca han fumado o los pacientes con un número elevado de copias del gen EGFR. Es poco probable que los pacientes con un número bajo de copias del gen EGFR o expresión negativa de EGFR obtengan un beneficio de supervivencia con el tratamiento con este producto. Estudios clínicos realizados en China Se realizaron estudios clínicos en cinco sitios de investigación clínica en China para evaluar la tasa de respuesta objetiva de las tabletas de gefitinib de 250 mg/día en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que habían recibido quimioterapia previamente. ***159 sujetos tomaron comprimidos de 250 mg de gefitinib al menos una vez. Las características demográficas y de la enfermedad de los sujetos se muestran en la Tabla 2. Entre ellos, 75 sujetos (47,2%) habían recibido un régimen de quimioterapia antes de la inclusión, y 50 sujetos (31,4%) habían recibido dos o más (incluidos tres) regímenes de quimioterapia y 34 (21,4%). Se realizaron análisis de eficacia en 159 sujetos (población por intención de tratar). La Tabla 3 es un resumen de la eficacia. Las tasas de respuesta objetiva en diferentes subgrupos de tratamiento muestran ciertas diferencias (divididas en grupos según las características iniciales en el momento de la inscripción, las tasas de respuesta objetiva de los sujetos se muestran en la Tabla 4). También se observan diferencias similares en otros estudios clínicos multicéntricos internacionales. Aunque el número de sujetos en algunos subgrupos fue insuficiente, el efecto de gefitinib en estos sujetos fue consistente con las expectativas. Seguridad Gefitinib fue en general bien tolerado. La mayoría de los eventos adversos fueron leves y no requirieron tratamiento. Los eventos adversos informados por más del 10% de los sujetos fueron erupción (44,0%), picazón de la piel (15,7%) y diarrea (11,3%). La gravedad y frecuencia de los eventos adversos observados fueron consistentes con los observados en otros estudios clínicos.