Logros y honores de Tang
Después de diez años de agitación, Tang comenzó a estudiar los efectos anticancerígenos de los complejos metálicos. En ese momento, el cisplatino (el fármaco anticancerígeno de platino de primera generación) no estaba aprobado para uso clínico debido a su alta toxicidad. Para reducir la toxicidad del cisplatino y desarrollar una nueva generación de complejos de platino eficientes y poco tóxicos, es necesario comprender la relación estructura-actividad de los compuestos de cisplatino y el mecanismo anticancerígeno del cisplatino. Desde 65438 hasta 0976, Tang estudió sistemáticamente la relación entre la estructura y la actividad anticancerígena de los complejos de platino y cuantificó las relaciones cualitativas existentes. Bajo la guía de las relaciones estructura-actividad obtenidas, se sintetizaron y seleccionaron cientos de complejos anticancerígenos PtII y PtIV. Se han descubierto varios nuevos compuestos anticancerígenos a base de platino con baja toxicidad y alta eficacia. Su toxicidad es menor que la del cisplatino, su actividad es equivalente y su toxicidad para la médula espinal es menor que la del carboplatino (la segunda generación de compuestos a base de platino). medicamentos contra el cáncer). Entre ellos, el ningxinplatino es el más destacado. Sus pruebas toxicológicas y farmacológicas se han completado en pruebas preclínicas y se espera que se convierta en un nuevo fármaco. Para dilucidar los mecanismos anticancerígenos de los complejos de platino, estudió las interacciones entre el cisplatino y los componentes del ácido nucleico, polinucleótidos y oligonucleótidos. Se descubrió que cuando el cisplatino interactúa con nucleótidos, polinucleótidos, oligonucleótidos y ADN a pH = 7, no solo interactúa con el N7 de dos grupos de guanina adyacentes de polioligonucleótidos y cadenas de ADN, sino que se combina con el átomo de N7 para formar el intrancialmente reconocido N7N7. -patrón de entrecruzamiento de cadena, y puede combinarse con los átomos N7 y N1 de dos grupos de guanina adyacentes para formar el patrón de entrecruzamiento intracadena N7N1. La combinación N7N1 puede bloquear completamente la formación de enlaces de hidrógeno entre pares G-C, mientras que N7N7 solo debilita los enlaces de hidrógeno entre pares G-C. Se sugiere que es más probable que el entrecruzamiento de N7N1 sea la razón por la cual el cisplatino interrumpe la replicación del ADN en las células cancerosas que el entrecruzamiento de N7N7. La existencia de la forma unida de N7N1 fue confirmada por resultados similares obtenidos en artículos publicados posteriormente por académicos extranjeros (Chem. Commun., 432, 1989). Resultados relevantes ganaron el tercer premio del Premio Nacional de Ciencias Naturales.
Para resolver el mecanismo de resistencia del cisplatino, Tang y sus estudiantes llevaron a cabo una investigación en profundidad sobre la interacción entre algunos complejos de Ptⅱ y Ptⅳ y la metalotioneína (MT), y determinaron que el cisplatino puede inducir platino intrahepático en conejos. Formación de metalotioneínas. Se aislaron y caracterizaron in vivo por primera vez dos subtipos de metalotioneína de platino (nueva proteína), Pt2Zn5MT-1 y Pt2Zn5MT-2, y se determinó por primera vez la estabilidad de la metalotioneína de platino. La espectroscopía fotoelectrónica confirmó que Pt ⅳ se redujo a Pt ⅱ in vivo y se combinó con MT para formar PZn5MT. In vitro, también puede reducir MT a pt ⅱ y combinarse sinérgicamente con MT. Este resultado es de gran importancia para encontrar nuevas formas de reducir la toxicidad del cisplatino y dilucidar el mecanismo de resistencia al cisplatino. Además, ha realizado una investigación en profundidad sobre las funciones del compuesto organoestaño anticancerígeno R2Phen SnCl2 y el ADN. En primer lugar, descubrió que es diferente del cisplatino, que no se une al ADN, pero puede romper las cadenas principales del ADN, como se cree generalmente en el extranjero. Esta conclusión tiene cierta importancia para comprender el mecanismo anticancerígeno del organoestaño.
Estructura de la solución, función y simulación de metaloenzimas y metaloproteínas
La química bioinorgánica es una ciencia que estudia la existencia y función de los iones metálicos y sus complejos en los sistemas vivos. Una disciplina de vanguardia. en química y ciencias de la vida. En los sistemas vivos, los iones metálicos ejercen sus efectos principalmente a través de la interacción de iones metálicos con enzimas, proteínas o ácidos nucleicos del cuerpo, así como con metaloproteínas y metaloenzimas presentes en el cuerpo. Por tanto, es muy importante utilizar métodos físicos modernos para estudiar su estructura, conformación y la relación entre estructura y función. Durante su visita al Reino Unido, Tang utilizó tecnología de resonancia magnética nuclear multidimensional para estudiar la conformación en solución de la metaloproteína citocromo c (cyt c), que está relacionada con la transferencia de electrones, y explicó en detalle los cambios conformacionales causados por la sustitución de un grupo azido para el ligando axial Met 80 de cyt c. Después de regresar a China, Tang utilizó RMN 2D para realizar una investigación en profundidad sobre el impacto de los ligandos axiales en las proteínas que contienen hemo en la estructura y función molecular de las proteínas. En los últimos años, se ha completado un análisis completo por RMN de la estructura del citocromo C unido a imidazol con un peso molecular de 12.500, dilucidando por primera vez los cambios dinámicos en la estructura molecular de la proteína causados por la sustitución del ligando del eje central metionina. -80 del citocromo C por un ligando exógeno, incluidos cambios conformacionales tridimensionales en la cadena proteica con cinco hélices α y tres ángulos R, así como la reorganización de la región hidrofóbica del hemo. Determine el entorno circundante del ligando unido, la orientación del ligando con respecto a la superficie de la porfirina y los cambios resultantes en el potencial redox de la proteína. Ha completado el trabajo infructuoso que famosos académicos y colegas extranjeros comenzaron a estudiar hace más de diez años y ha sido evaluado por revisores de Inorg.
Chem fue aclamado en los Estados Unidos porque "este trabajo es una obra maestra en la que se puede obtener tanta información estructural estudiando metaloproteínas paramagnéticas mediante RMN".
Se sabe que cyt c tiene múltiples isómeros, y el isómero básico generalmente se forma en un medio con pH >: 9,5. Cuando Tang y sus estudiantes estudiaron la sustitución del ligando de Met80 en cyt c, descubrieron que en medios neutros, los ligandos débiles como Py pueden activar la lisina 72,79 (Lys72,79) y Met 80 en cyt c para interactuar con Fe. El competitivo La coordinación de cyt c hace que aparezca cyt c alcalino en el medio neutro, lo que es más propicio para la formación de cyt c alcalino coordinado por Lys. 2D-EXSY estudió y desarrolló la cinética de intercambio entre cyt c natural, unión de piridina y cyt c básica coordinada por cyt c, Lys72 y 79, y fue elogiado por colegas extranjeros como "no sólo un resultado muy importante y significativo", y es También una validación cruzada con resultados de plegamiento de proteínas publicados recientemente”. Además, también se descubrió que en condiciones fisiológicas, el cisplatino no solo puede unirse a la histidina 33 y Met 67 en la superficie del citocromo C, sino que también puede coordinarse con el ligando axial Met 80 para generar Lys 79 o agua como ligando axial. La alcalinidad del cuerpo y el alto espín de Cyt C cambian el potencial de la proteína e interfieren con la función de transferencia de electrones de Cyt C.
Simular el centro activo de las metaloenzimas y sintetizar una serie de compuestos modelo es otra forma importante de estudiar la relación entre la estructura y función de las metaloenzimas y las metaloproteínas. Tang ha realizado muchos años de investigación sobre compuestos modelo de superóxido dismutasa (SOD), manganasa y monooxigenasa, y obtuvo mucha información sobre el impacto de la estructura en la función.
Para dilucidar la estructura y la relación funcional entre las enzimas Cu y Zn-SOD, Tang sintetizó sistemáticamente un gran número de compuestos modelo dinucleares y multinucleares homometálicos y heterometálicos con puentes de imidazol y determinó sus estructuras. Se estudiaron sus estructuras electrónicas utilizando ESR en solución de baja temperatura y ESR monocristalino, y se correlacionaron sus actividades biológicas. En un estudio sistemático de la relación estructura y función del modelo de la enzima SOD, se encontró que el patrón del puente de imidazol juega un papel importante en la actividad de la enzima SOD y la escisión del puente de imidazol. La estructura piramidal cuadrangular de cobre y zinc con puentes de imidazol, que tiene la misma estructura que la SOD, tiene mayor actividad que la pirámide cuadrangular de cobre y zinc con puentes de imidazol. Durante el proceso catalítico se detectó el estado intermedio formado por la combinación axial con Cu, lo que aclaró que el método de puente de imidazol en las enzimas Cu y Zn-SOD tiene un impacto importante en su actividad.
Cuando Tang y sus estudiantes diseñaron enzimas SOD que sintetizan manganeso e imitan el sistema fotosintético PS-II, obtuvieron una serie de novedosas estructuras de cadena unidimensionales, estructuras en capas bidimensionales y Mnⅱ tridimensional. , Mnⅲ, Mnⅳ y complejos Mn de valencia mixta con estructura de red. Algunos de ellos tienen características estructurales de Mn-SOD y tienen una mayor actividad catalítica que los compuestos modelo conocidos. Se aclaró su mecanismo catalítico.
Estructura y función de espiroquetas supramoleculares de baja dimensión
En términos de ensamblaje supramolecular y sistemas de coordinación supramolecular funcional, el grupo de investigación de Tang desarrolló con éxito un nuevo método para la síntesis dirigida de complejos heteronucleares. sintetizó una serie de complejos metálicos heteronucleares puenteados con estructuras novedosas, así como estructuras de cadena infinita, capa infinita y red infinita con fuertes complejos ferromagnéticos, proporcionando una nueva forma de desarrollar imanes moleculares y conductores moleculares de baja dimensión. Revisor de J.C.S. Dalton. Evaluó la serie de trabajos sobre sistemas de acoplamiento magnético de baja dimensión publicados por ella y sus colaboradores en J.C.S Dalton Trans como "sistemas innovadores con altos estándares y gran importancia, y recomendó que se anime a los autores a continuar utilizando esta revista como foro". por publicar su excelente trabajo."
En términos de hélices de ADN inorgánico, descubrió que el sustituyente terminal de la bipiridina y la posición de conexión del espaciador interbipiridina en la bipiridina pueden regular la formación de la estructura helicoidal aumentando los sustituyentes metilo en ambos extremos. de bipiridina tiene Es beneficioso formar una estructura en espiral con plasma de Ag y Mn. Cambiar la posición de conexión del espaciador de 6,6' a 6,5' no solo reduce la tensión para formar una doble hélice con Cu ⅰ y Ag ⅰ, sino que también puede formar una doble hélice de Cu ⅱ que no se puede formar con los 6. ,6' ligando conector. Muestra que la formación del cuerpo espiral no sólo depende de la configuración de coordinación del ion metálico, la composición y flexibilidad del ligando, sino que también depende de la presencia del sustituyente bipiridilo y el modo de conexión del enlace bipiridilo.
Química Inorgánica Aplicada
Tang no solo ha realizado una gran cantidad de trabajos innovadores en algunos campos interdisciplinarios de vanguardia, sino que también concede gran importancia a la investigación básica aplicada.
De acuerdo con las necesidades de la economía nacional, se desarrolló un agente matizador de fibras químicas de dióxido de titanio modificado con tensioactivo y MnPO4. Este agente mateante tiene las características de una buena dispersión y ralentiza el efecto catalítico del dióxido de titanio sobre la fotooxidación de las fibras químicas. En 1978, este logro ganó el Premio de la Conferencia Nacional de Ciencia y Tecnología.