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Gatifloxacino
Nombre inglés: Gatifloxacino
Nombre químico: ()-1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(3-metilo Ácido (1-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico.
Fórmula molecular: C19H22FN3O4.
Peso molecular: 375,40
Efectos farmacológicos El gatifloxacino es un compuesto racémico de 8-metoxifluoroquinolona y tiene actividad antibacteriana contra microorganismos Gram negativos y Gram positivos in vitro, sus R- y S -Los enantiómeros tienen la misma actividad antibacteriana. El efecto antibacteriano de este producto es inhibir los procesos de replicación, transcripción y reparación del ADN bacteriano mediante la inhibición de la ADN girasa y la topoisomerasa IV bacteriana.
Las pruebas in vitro y los resultados de aplicaciones clínicas demuestran que tiene actividad antibacteriana frente a la mayoría de cepas de los siguientes microorganismos:
1. Bacterias Gram positivas: Staphylococcus aureus (solo sensibles a metoxicilina). cepas), Streptococcus pneumoniae (cepas sensibles a la penicilina).
2. Bacterias Gram negativas: Escherichia coli, Haemophilus influenzae y parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Neisseriasis y Proteus mirabilis.
3. Otros microorganismos: Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae.
Estudios toxicológicos
Genotoxicidad: Este producto no tiene efecto mutagénico en una variedad de cepas en la prueba de Ames, pero tiene un efecto mutagénico en la cepa de Salmonella TA102 in vitro. Los resultados de las pruebas genéticas de las células V79 de hámster chino y las células CHL/IU de hámster chino fueron positivos. Se han observado resultados similares con otras quinolonas y pueden deberse al efecto inhibidor de este producto sobre la ADN topoisomerasa eucariota tipo II en altas concentraciones. Después de la administración oral de este producto, los resultados de la prueba de micronúcleos de ratón, la prueba citogenética de rata y la prueba de reparación del ADN de rata fueron todos negativos.
Toxicidad reproductiva: La dosis oral en ratas es de hasta 200 mg/kg (equivalente a la dosis máxima recomendada para humanos basada en la exposición sistémica diaria (AUC)). reproducción de ratas. No se encontraron efectos teratogénicos en ratas y conejos con dosis orales de 150 mg/kg y 50 mg/kg respectivamente (aproximadamente 0,7 veces y 1,9 veces la dosis máxima recomendada según el AUC). Sin embargo, durante la organogénesis en ratas, dosis orales o intravenosas de 200 mg/kg y 60 mg/kg pueden provocar malformaciones esqueléticas fetales; dosis orales o intravenosas de ≥150 mg/kg y ≥30 mg/kg pueden provocar un retraso en la osificación de los huesos fetales; , incluyendo costillas onduladas. Se sugiere que esta dosis es ligeramente tóxica para el feto. Esta toxicidad también se puede observar con otras quinolonas.
La dosis oral para ratas es de 200 mg/kg al inicio de la última etapa del embarazo y se continúa hasta la lactancia. Se puede observar pérdida tardía de embriones después de la implantación y aumento de la mortalidad neonatal y perinatal. Estos hallazgos también indican que este producto es tóxico para el feto.
Debido a que no existen estudios suficientes y rigurosos en mujeres embarazadas, este producto debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio directo potencial para la madre supera el daño para el feto. El producto se excreta en la leche de rata, pero se desconoce si se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos pueden excretarse en la leche materna, las mujeres deben usarlos con precaución durante la lactancia.
Carcinogenicidad: La dosis de 18 meses para ratones B6C3F1 es de 90 mg/kg para hembras y 81 mg/kg para machos, que son aproximadamente 0,13 y 0,18 veces la dosis máxima recomendada. A ratas Fischer 344 se les administró una dieta mixta durante 2 años en dosis de 139 mg/kg y 47 mg/kg para hembras y machos, respectivamente (aproximadamente 0,18 y 0,36 veces la dosis máxima recomendada según el AUC). Los resultados no indicaron que este producto pueda promover el crecimiento tumoral, pero la dosis equivalente para animales machos es de 100 mg/kg (.
Aproximadamente 0,74 veces la dosis máxima recomendada), puede aumentar la incidencia de leucemia linfocítica megaloblástica (LGL) en comparación con el grupo de control, que es ligeramente superior al rango de controles históricos existentes, pero no se puede considerar que este sea el caso en pacientes de alta dosis en machos. Los hallazgos en animales pueden afectar la seguridad de este producto para uso clínico.
Bacterias Gram negativas: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus paraphilus, neumonía, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis.
Otros microorganismos: Plasmodium pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae.
La concentración mínima inhibidora de gatifloxacino in vitro frente a los siguientes microorganismos es inferior a 2 μg/ml (para Streptococcus pneumoniae, 65438±0 μg/ml), pero su seguridad y eficacia en el tratamiento de infecciones clínicas no están garantizadas. aún claro:
Bacterias Gram positivas: Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
Bacterias Gram negativas: Acinetobacter ruckeri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Toxoplasma oxyphylla, Morganella morganella.
Bacterias anaerobias: Peptostreptococcus
Efectos toxicológicos
Toxicidad aguda: La DL50 del gatifloxacino oral en ratones es 1646,84 mg/kg (el límite de confianza 95 es 1418,85- 1911,47 mg/kg) y en ratas 11,47 mg/kg.
Toxicidad a largo plazo: después de la administración oral de gatifloxacina a ratas y perros beagle durante 13 semanas, la hematología, la hematología, la química, la rutina de orina y la rutina de heces fueron todas normales, pero se produjo esteatosis hepatocelular en los pacientes de alto nivel. grupo de dosis, pero es recuperable.
Genotoxicidad: En la prueba de aberración cromosómica de células de pulmón de hámster chino (CHL) cultivadas, en condiciones de activación y no activación metabólica, la tasa de aberración cromosómica de las células CHL fue inferior a 5, lo que indica que había gatifloxacina. No hay un aumento significativo en la tasa de aberración cromosómica de las células CHL.
Toxicidad para la reproducción: Gatifloxacino se administró por vía oral durante el período teratogénico sensible (6-15 días de gestación) en ratas preñadas a dosis de 192, 96 y 48 mg/kg respectivamente. Los resultados mostraron que el grupo de dosis altas de gatifloxacina ralentizó el crecimiento de peso de las ratas preñadas, redujo el número de fetos vivos y aumentó el número de mortinatos; los grupos de dosis altas, medias y bajas redujeron el peso de las preñadas; ratas, aumentó el número de fetos reabsorbidos y retrasó el desarrollo óseo. Sin embargo, el examen de la apariencia, los huesos y los órganos mostró que la gatifloxacina no tenía ningún efecto teratogénico evidente en los fetos de ratas.
Farmacocinética Según lo informado en la literatura, gatifloxacino se absorbe bien después de la administración oral y no se ve afectado por factores dietéticos. Su biodisponibilidad absoluta es 96 y la concentración del fármaco alcanza su punto máximo 1-2 horas después de tomarlo.
Dentro del rango de dosis clínica recomendado, la concentración plasmática máxima (Cmax) y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de gatifloxacino aumentaron proporcionalmente a la dosis. Después de la administración oral de 200 a 800 mg de gatifloxacina durante 65.438 ± 04 días, su farmacocinética fue lineal y no dependiente del tiempo. Tome el medicamento una vez al día de forma continua y tome la dosis diaria por vía oral o mediante inyección al tercer día para lograr una concentración sanguínea estable. 65438 0 veces al día, 400 mg cada vez, la concentración máxima y la concentración mínima promedio en estado estacionario son: 4 mg/L y 0,4 mg/L por vía oral.
Distribución: La tasa de unión a proteínas séricas del gatifloxacino es de 20, que es independiente de la concentración. Las concentraciones de gatifloxacino en saliva son aproximadamente iguales a las del plasma. La gatifloxacina se distribuye ampliamente en una variedad de tejidos y líquidos, y su concentración en los tejidos diana es mayor que la del suero (Tabla 1).
Gatifloxacino no tiene efecto inductor enzimático y no modifica su metabolismo de eliminación ni el de otros fármacos combinados. Gatifloxacino se metaboliza muy mal en el organismo y se excreta principalmente en su forma original a través de los riñones. 48 horas después de la administración oral de este producto, la tasa de recuperación del fármaco original en orina es superior al 70%, mientras que la concentración de sus metabolitos etilendiamina y metiletilendiamina en orina es inferior al 1% de la ingesta. La vida media de eliminación plasmática promedio de gatifloxacino es de 7 ~ 65438 ± 04 horas. Después de la administración oral o inyección intravenosa, la tasa de recuperación de gatifloxacina en las heces es de aproximadamente 5, lo que sugiere que la gatifloxacina también puede eliminarse a través del tracto biliar y los intestinos.
Después de una dosis oral única de 400 mg de gatifloxacina en sujetos masculinos y femeninos de edad avanzada (≥65 años), solo se observaron diferencias farmacocinéticas menores entre las mujeres de edad avanzada y las mujeres más jóvenes.
La concentración plasmática máxima en mujeres de edad avanzada aumentó en 265.438 ± 0 y el área bajo la curva aumentó en 32. Esta diferencia se debe principalmente a la disminución de la función renal con la edad, por lo que la dosis debe determinarse en función de la función renal.
En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la concentración máxima y el área bajo la curva de gatifloxacino aumentaron ligeramente en un 32% y un 23% respectivamente en comparación con aquellos con función hepática normal. Dado que la actividad antibacteriana de las quinolonas depende de la concentración, la concentración plasmática máxima de quinolonas en estos pacientes está ligeramente elevada, pero esto no reduce el efecto terapéutico de la gatifloxacina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. No se dispone de datos farmacocinéticos de gatifloxacina en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Los pacientes con distintos grados de insuficiencia renal toman gatifloxacino 400 mg por vía oral una vez. A medida que aumenta el grado de insuficiencia renal, la tasa de aclaramiento total aparente (CI/F) de gatifloxacina disminuye y el área bajo la curva (AUC) aumenta en consecuencia. La tasa de aclaramiento de gatifloxacino en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 ~ 40 ml/min) se reduce en un 57, mientras que en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de aclaramiento de creatinina) Diabetes tipo II (no insulina) Los pacientes con diabetes mellitus dependiente toman 400 mg de este producto por vía oral al día durante 10 días. Los parámetros farmacocinéticos, la prueba de tolerancia a la glucosa y la prueba de estabilidad de la glucosa in vivo (glucemia en ayunas, medición de la insulina sérica y del péptido C) son similares a los de los pacientes con diabetes mellitus dependiente. personas sanas después de la primera dosis después de la inyección intravenosa o la administración oral de gatifloxacina, la insulina sérica aumentó ligeramente temporalmente y los pacientes diabéticos cuya condición ha sido controlada mediante tratamiento hipoglucemiante tomaron este producto varias veces después de tomarlo, pero sus niveles de azúcar en sangre. no cambios.
Indicaciones: Este producto se utiliza principalmente para diversas enfermedades infecciosas causadas por patógenos sensibles, incluidas las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica, la sinusitis aguda, la neumonía adquirida en la comunidad y la infección simple del tracto urinario (cistitis). ) ) e infección urinaria complicada, pielonefritis aguda, inflamación gonocócica del tracto urinario o infección rectal en hombres e infección cervical gonocócica en mujeres