Farmacocinética de las cápsulas de micofenolato de mofetiloDespués de la administración oral o intravenosa, el micofenolato de mofetilo se metaboliza rápida y completamente al metabolito activo MPA. El fármaco se absorbe rápida y básicamente completamente después de la administración oral. El MPA se metaboliza en forma de ácido micofenólico glucurónido fenolato (MPAG), que no tiene actividad farmacológica. El fármaco original micofenolato de mofetilo se puede detectar en el cuerpo durante la inyección intravenosa. Poco después de suspender la inyección o de tomarla por vía oral (aproximadamente 5 minutos), la concentración de micofenolato de mofetilo es inferior al límite inferior de cuantificación (0,4 μg/ml). Absorción: La biodisponibilidad absoluta media de micofenolato de mofetilo en 12 voluntarios sanos fue equivalente al 94% de la dosis intravenosa (basada en el AUC de MPA). Cuando se administran dosis múltiples de hasta 3 g por día a pacientes con trasplante renal, el área bajo la curva temporal de la concentración plasmática de MPA (AUC) aumenta de manera proporcional a la dosis (consulte la tabla de parámetros farmacocinéticos a continuación). Cuando los pacientes con trasplante de riñón toman 1,5 g dos veces al día, los alimentos (27 gramos de grasa, 650 calorías) no tienen ningún efecto sobre el grado de absorción (calculado según el AUC del MPA). Sin embargo, los alimentos reducen la Cmax del MPA en un 40% (ver Posología y administración). Distribución: En 12 voluntarios sanos, el volumen de distribución aparente medio (desviación estándar) del MPa administrado por vía intravenosa y el MPA oral fue de 3,6 (1,5) y 4,0 (1,2) L/kg, respectivamente. El 97% del MPA se une a la albúmina plasmática en concentraciones correspondientes a los entornos clínicos. En concentraciones normales de MPAG en pacientes estables con trasplante renal, el 82% del MPAG se une a la albúmina plasmática. Sin embargo, cuando aumenta la concentración de MPAG (como se observa en pacientes con función renal anormal y función retrasada del injerto después de un trasplante de riñón), la unión del MPA a la albúmina disminuye a medida que el MPAG compite con el MPA por la unión a la albúmina. La proporción promedio de concentraciones de radiactividad en sangre y plasma es aproximadamente 0,6, lo que indica que MPA y MPAG no están ampliamente distribuidos en los componentes celulares de la sangre. Se evaluó in vitro el efecto de otros reactivos sobre la unión del MPA a la albúmina sérica o a las proteínas plasmáticas. El ácido salicílico (25 mg/dl en albúmina sérica) y el MPAG (≥460 μg/ml en proteína plasmática) aumentan la proporción de MPA libre. La ciclosporina A, digoxina, naproxeno, prednisona, propranolol, inmunosupresores, teofilina, tolbutamida y warfarina no deben aumentarse cuando sus concentraciones excedan las concentraciones clínicamente encontradas. La proporción de MPA libre. Cuando la concentración de MPA es tan alta como 65438 ± 000 μg/mL, no tiene ningún efecto sobre la unión de warfarina, digoxina y propranolol a las proteínas, pero reduce la tasa de unión de teofilina del 53% al 45%, y la tasa de unión de fenitoína La tasa de unión cayó del 90% al 87%. Metabolismo: Después de la administración oral o intravenosa, el micofenolato de mofetilo se metaboliza completamente al producto activo MPA. Después de la administración oral, se metaboliza a MPA antes de la absorción sistémica. El MPA forma principalmente el glucurónido del ácido micofenólico fenólico (MPAG) a través de la enzima convertidora de glucurónido, que no es un ingrediente farmacológicamente activo. En el cuerpo, el MPAG se convierte en MPA a través de la circulación enterohepática. Después de la administración oral de micofenolato de mofetilo, también se pueden detectar en la orina de voluntarios sanos los siguientes componentes de 2-hidroxietilmorfolina: N-(2-carboxietil)-morfolina, N-(2-hidroxietil))-morfolina y N-terminalmente oxidado -(2-hidroxietil)-morfolina. Se puede observar un segundo pico en la concentración plasmática de MPA entre 6 y 12 horas después de tomar el medicamento. Tomar colestiramina (4 g, tres veces al día) al mismo tiempo puede reducir el AUC del MPA en aproximadamente un 40% (principalmente reduciendo la concentración del fármaco al final de la curva del AUC). Este fenómeno indica que la circulación enterohepática aumenta la concentración plasmática de MPA. En pacientes con insuficiencia renal, la concentración plasmática de los metabolitos de micofenolato mofetilo aumenta, el MPA aumenta en un 50% y el MPAG aumenta de 3 a 6 veces. Aclaramiento: Sólo una pequeña cantidad se excreta en la orina como MPA (menos del 1% de la dosis, insignificante). Después de la administración oral de micofenolato de mofetilo radiomarcado, la dosis de radiación original se recuperó por completo: el 93 % de la dosis se recuperó en la orina y el 6 % en las heces. La mayoría de los fármacos (aproximadamente el 87%) se excretan en la orina como MPAG. En concentraciones clínicamente aplicables, el MPA y el MPAG generalmente no se eliminan mediante hemodiálisis. Sin embargo, cuando la concentración plasmática de MPAG aumenta (>100 μg/ml), se puede eliminar una pequeña cantidad de MAPG mediante hemodiálisis. Los quelantes de ácidos biliares, como la colestiramina, pueden reducir el área bajo la curva MPA al afectar la circulación enterohepática del fármaco (ver Sobredosis).

La vida media media y la tasa de aclaramiento plasmático (desviación estándar) del MPA después de la administración oral fueron 65.438 ± 07,9 (6,5) horas y 65.438 ± 093 (48) ml/min respectivamente, y después de la administración intravenosa fueron 65.438 ± 06,6 (5,8). horas y 65.438±077(3,5) horas. Farmacocinética de voluntarios sanos, pacientes con trasplante de riñón, pacientes con trasplante de corazón y pacientes con trasplante de hígado: Los parámetros farmacocinéticos del MPA se expresan como valores medios (desviación estándar), incluidos los parámetros de una dosis única de micofenolato de mofetilo en voluntarios sanos y los parámetros para dosis múltiples de micofenolato de mofetilo en pacientes con trasplante de riñón, pacientes con trasplante de corazón y pacientes con trasplante de hígado. En pacientes con trasplante de riñón, trasplante de corazón y trasplante de hígado, el AUC del MPA en la etapa temprana (dentro de los 40 días posteriores al trasplante) es aproximadamente entre un 20 y un 41 % más bajo que en la etapa tardía (3 a 6 meses después del trasplante), y la Cmax media es entre un 32% y un 44% más baja. El AUC del MPA del micofenolato de mofetilo administrado por vía intravenosa (1 g, 2 horas, dos veces al día, 5 días) inmediatamente después del trasplante renal fue aproximadamente un 24 % mayor que la misma dosis oral. El AUC medio del MPA después de 1 g de micofenolato de mofetilo intravenoso dos veces al día seguido de la administración oral de 1,5 g dos veces al día fue similar al obtenido después del trasplante renal. Los valores de AUC (0-12 h) se extrapolan a partir de datos muestreados durante 4 horas. Dos comprimidos de 500 mg son bioequivalentes a cuatro comprimidos de 250 mg. Farmacocinética en poblaciones especiales: Los parámetros farmacocinéticos del micofenolato de mofetilo MPA en pacientes con función renal no trasplantada o con función hepática anormal se expresan como medias (desviaciones estándar). En estudios de dosis única, los pacientes con insuficiencia renal recibieron cápsulas por vía oral o intravenosa durante 40 minutos. El AUC del MPA plasmático en voluntarios con insuficiencia renal crónica grave (TFG < 25 ml/min/1,73 m2) es un 75 % mayor que el de voluntarios sanos normales (TFG] 80 ml/min/1,73 m2). Además, después de una dosis única, el AUC de MPAG en voluntarios con insuficiencia renal grave fue de 3 a 6 veces mayor que en voluntarios sanos normales, lo que concuerda con lo que ya sabemos. No hay datos sobre el aumento a largo plazo de la seguridad del MPAG. En pacientes con insuficiencia renal crónica grave (TFG inferior a 25 ml/min/1,73 m2), el AUC de 1 g de MPA plasmático es 62,4 (19,3) μg·h/ml (n = 4). El metabolismo de dosis múltiples de micofenolato de mofetilo no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal crónica grave (ver Precauciones: Precauciones generales y Posología y administración). El AUC promedio de MPA (0-12 h) en pacientes con recuperación retardada de la función del aloinjerto renal después del trasplante de riñón fue similar al de los pacientes con función del aloinjerto renal postoperatorio normal. En pacientes con función retrasada del injerto, puede haber un aumento transitorio en la proporción o concentración plasmática de MPA libre, pero no se requiere ajuste de dosis en pacientes con función retrasada del injerto. El AUC promedio (0-12 h) de MPAG en pacientes con recuperación retardada de la función del trasplante de riñón después del trasplante de riñón es 2-3 veces mayor que en pacientes con función normal del trasplante de riñón (ver Precauciones: Asuntos generales y Uso y dosificación). En 8 pacientes con insuficiencia primaria de aloinjerto renal después de un trasplante de riñón, después de la administración repetida durante 28 días, las concentraciones plasmáticas de MPAG y MPA se acumularon entre 6 y 8 veces y 65,438 ± 0,2 veces, respectivamente. La hemodiálisis no altera la farmacocinética del micofenolato de mofetilo. La hemodiálisis generalmente no elimina el MPA ni el MPAG. Sin embargo, cuando la concentración plasmática de MPAG aumenta (]100 μg/ml), se puede eliminar una pequeña cantidad de MAPG mediante hemodiálisis. Dieciocho pacientes con función hepática anormal y 6 voluntarios sanos participaron en un estudio de dosis única (1 g por vía oral). Los resultados mostraron que los parámetros farmacocinéticos eran similares en voluntarios sanos y pacientes con cirrosis alcohólica, lo que indica que el proceso de glucuronidación del MPA por el hígado relativamente no se ve afectado por la enfermedad del parénquima hepático. Sin embargo, cabe señalar que, por alguna razón, el AUC de voluntarios sanos en este experimento fue un 50% menor que el AUC de voluntarios sanos en otros experimentos, lo que dificulta comparar voluntarios sanos con cirrosis alcohólica. Otras causas de enfermedad hepática, como la cirrosis biliar primaria, pueden tener efectos diferentes. En 6 pacientes con disfunción hepática grave debido a cirrosis alcohólica (la prueba de aliento con aminopirina fue inferior a una dosis del 0,2%), la MMP se pudo convertir rápidamente en MPA con una dosis única (1 g por vía intravenosa). El AUC del MPA es 44,1 (15,5) μg·h/ml. Los parámetros farmacocinéticos de MPA y MPAG se evaluaron en 55 niños (1-18 años) que recibieron 600 mg/m2 de micofenolato de mofetilo oral dos veces al día después de un alotrasplante. Los parámetros farmacocinéticos de medroxiprogesterona se muestran en la siguiente tabla.