¿Cuál es la eficacia del pemetrexed después de la cirugía de cáncer de cabeza de páncreas?
El pemetrexed es un fármaco antifolato sintético de múltiples objetivos aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos en 2004. La investigación básica muestra que el pemetrexed puede inhibir la proliferación de células de cáncer de páncreas y su uso combinado con gemcitabina tiene un efecto terapéutico sinérgico al inhibir el crecimiento de células de cáncer de páncreas [2]. Los estudios clínicos de fase II han demostrado que el pemetrexed es eficaz en el tratamiento del cáncer de páncreas avanzado con pocas reacciones adversas [3]. Pemetrexed, como fármaco de quimioterapia de segunda línea, puede mejorar significativamente la supervivencia y el pronóstico del paciente [4].
Los resultados de este estudio muestran que después de repetidas dosis altas de quimioterapia simulada de inducción de shock con pemetrexed en la línea celular de cáncer de páncreas Patu8988, se produjeron algunos cambios en las células de cáncer de páncreas. En comparación con la cepa original, la capacidad de clonación celular de la cepa resistente a los medicamentos aumentó después de 3 semanas de cultivo en agar blando con y sin adición de fármaco, lo que indica que las células individuales de cáncer de páncreas de la cepa resistente a los medicamentos son resistentes a la quimioterapia en un entorno con fármacos añadidos En un entorno libre de fármacos, la capacidad de germinación de células individuales de cepas resistentes a los medicamentos también mejora en comparación con la de las cepas originales.
La investigación [5] muestra que una de las razones de la resistencia a los medicamentos de las células tumorales es la sobreexpresión de ciertos miembros de la familia de transportadores transmembrana ABC altamente conservada. En la etapa inicial, nuestro laboratorio utilizó la detección de chips genéticos para resumir los cambios en todos los genes de la familia ABC y seleccionó los tres genes con los cambios más obvios: ABCG2, ABCC3 y MDR1 para su verificación. ¿A través de RT? La PCR y la transferencia de Wersten mostraron que en la línea celular de cáncer de páncreas Patu8988 resistente a pemetrexed, ABCG2 aumentó a 2,5 veces, mientras que el clásico MDR1 (P?Gp) fue solo aproximadamente 1,2 veces mayor. Esto puede estar relacionado con las características de los fármacos de quimioterapia seleccionados.
Mucha literatura informa que la alta expresión de ABCG2 es a menudo un signo de mal pronóstico de los tumores. ¿Burger et al. [6] aplicaron RT? Se utilizó tecnología de PCR para analizar a 59 pacientes con cáncer de mama primario que recibieron medicamentos de quimioterapia como fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida. Los resultados mostraron que el tiempo de supervivencia promedio de los pacientes con alta expresión de ABCG2 fue significativamente más corto que el de los pacientes con baja expresión. Los resultados de la investigación de Benderra et al. [7] mostraron que la tasa de expresión positiva del gen ABCG2 en el grupo de leucemia aguda recién diagnosticada fue del 37,6%; las primeras tasas de remisión completa después de la quimioterapia en pacientes con ARNm de ABCG2 negativo y positivo fueron del 79,3%. 365, respectivamente, y 438±0,6%. El nivel de ARNm de ABCG2 en el grupo de recaída fue significativamente mayor que el del grupo recién diagnosticado, mientras que el nivel de expresión del gen ABCG2 en individuos normales y pacientes con leucemia de supervivencia a largo plazo fue muy bajo. La alta expresión del ARNm de ABCG2 conduce directamente a la aparición de resistencia clínica a los medicamentos y es un factor adverso para el pronóstico de la leucemia aguda. Además, la literatura [8] informó que ABCG2 se expresa altamente en "células de población secundaria, células SP". La población de células SP tiene las características de las células madre cancerosas y es muy resistente a los fármacos de quimioterapia. Zen et al. [9] aislaron una pequeña cantidad de células SP de muestras de cáncer de hígado humano, que pueden sufrir división y generación asimétrica. Las células SP con capacidad de proliferación ilimitada y las células no SP con capacidad de proliferación limitada expresan simultáneamente en gran medida la proteína de resistencia a los medicamentos ABCG2, que es altamente resistente a los fármacos citotóxicos e insensible a la quimioterapia. La capacidad de clonación mejorada de las cepas resistentes a los medicamentos en este experimento también puede deberse al aumento en la proporción de células SP que expresan altamente ABCG2 después de la detección de medicamentos.
Tanto la literatura anterior como este experimento sugieren que la alta expresión selectiva de ABCG2 después de la quimioterapia está estrechamente relacionada con la resistencia a los medicamentos de las células tumorales. A través de este estudio, descubrimos diferencias en el comportamiento biológico de las líneas celulares de cáncer de páncreas resistentes a los medicamentos y sus padres. Los estudios han encontrado que la familia ABC, especialmente la regulación positiva del gen ABCG2, puede ser una razón importante para el mecanismo de resistencia adquirida del cáncer de páncreas a la quimioterapia. Muchos estudios extranjeros [10] han demostrado que el transportador de membrana ABC se ha convertido en uno de los objetivos de la resistencia a los fármacos antitumorales. Los experimentos anteriores proporcionan la base para el próximo experimento para revertir la resistencia a los medicamentos en el cáncer de páncreas y mejorar la eficacia de la quimioterapia dirigiéndose a los transportadores de membrana ABC.