Farmacología y toxicología del aerosol de bromuro de ipratropio compuesto
El bromuro de ipratropio es un compuesto de amonio cuaternario con propiedades anticolinérgicas (parasimpáticas). Los ensayos preclínicos han demostrado que inhibe los reflejos vagales al antagonizar el transmisor acetilcolina liberado por el nervio vago. Los fármacos anticolinérgicos previenen el aumento intracelular del monofosfato de guanosina cíclico causado por la interacción de la acetilcolina con los receptores muscarínicos del músculo liso bronquial. Tras la inhalación de bromuro de ipratropio, su efecto se limita a los pulmones y dilata los bronquios. No afecta a todo el cuerpo. El salbutamol es un agonista del receptor adrenérgico β2 que relaja los músculos lisos del tracto respiratorio. Actúa sobre todas las hebras lisas desde los bronquios hasta los alvéolos terminales y tiene un efecto broncoconstrictor antagonista. En este producto, el bromuro de ipratropio y el albuterol actúan superpuestos sobre los receptores muscarínicos y β2-adrenérgicos de los pulmones para producir broncodilatación y la eficacia es mejor que la administración única. Los ensayos controlados en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica de moderada a grave han demostrado que el efecto broncodilatador de este producto es superior al de sus ingredientes individuales sin posibles efectos secundarios. Se han realizado pruebas de toxicidad aguda de este producto en ratas y perros. Cuando se utilizó la relación bromuro de ipratropio/albuterol en las dosis más altas técnicamente mensurables, es decir, 887/5397 μg/kg de peso corporal en ratas y 165/862 μg/kg de peso corporal en perros, no se produjeron signos de toxicidad sistémica y el compuesto fue localmente resistente. Muy receptivo. Dependiendo de las especies analizadas (ratones, ratas y perros), la LD50 calculada del bromuro de ipratropio administrado por vía intravenosa es de aproximadamente 12 a 20 mg/kg de peso corporal, y la del albuterol es de 60 a 70 mg/kg de peso corporal. Se realizó una prueba de toxicidad por inhalación de 13 semanas del uso combinado de bromuro de ipratropio y salbutamol en ratas y perros en dos grupos. En este ensayo, se demostró que el corazón es el órgano diana. En ratas a las que se les administró bromuro de ipratropio/albuterol en dosis de 31,3/183,4 a 375,2/2188,4 μg/kg de peso corporal/día, se observó un aumento no dependiente de la dosis en el peso del corazón sin ningún cambio histopatológico detectable. El bromuro de ipratropio/albuterol aumentó ligeramente la frecuencia cardíaca en perros a dosis de 32,3/197,6 a 129,2/790,4 mcg/kg de peso corporal/día, y en dosis más altas, se observaron cicatrices histopatológicas y/o fibrosis del músculo papilar del ventrículo izquierdo, a veces con calcificación. Los resultados obtenidos en los experimentos anteriores son resultados de los efectos conocidos del albuterol sobre las hormonas beta-adrenérgicas. Las propiedades toxicológicas de otro ingrediente (bromuro de ipratropio) se conocen desde hace muchos años. Tiene efectos anticolinérgicos típicos, como sequedad de las mucosas de la cabeza, pupilas dilatadas y queratoconjuntivitis seca, que sólo se observa en perros (seca). ojo) y disminución del tono vocal y supresión de la motilidad gastrointestinal en ratas. Se han realizado estudios experimentales sobre la toxicidad reproductiva de los dos ingredientes de este producto. Dosis mayores de albuterol pueden causar paladar hendido en ratones. Este fenómeno es conocido y puede ocurrir con otros agentes betaadrenérgicos. Actualmente se plantea la hipótesis de que esta respuesta se debe al aumento de los niveles maternos de corticosteroides y se considera una consecuencia del estrés que no es relevante en otras especies. Además, se han tenido en cuenta las posibles propiedades teratogénicas del albuterol indicadas por datos preclínicos y se ha restringido su uso a las mujeres. Además de estos hallazgos, los ensayos con albuterol y bromuro de ipratropio mostraron sólo efectos menores en embriones, fetos y animales jóvenes, que estaban dentro del rango de toxicidad materna. Se han realizado extensos ensayos in vitro e in vivo con albuterol y bromuro de ipratropio, y ninguno tiene efectos mutagénicos. Se realizaron varios estudios de carcinogenicidad in vivo con albuterol y bromuro de ipratropio por separado para estudiar sus propiedades tumorales. Después de la administración oral de salbutamol a ratones, la incidencia de leiomioma mesangial de ovario aumentó en dosis 100 veces mayores que las dosis terapéuticas inhaladas en humanos, pero esto no se encontró en ratas ni perros. La toma simultánea de betabloqueantes puede prevenir la aparición de leiomiomas. Se supone que estos resultados son específicos de cada especie y no clínicamente relevantes y, por lo tanto, no limitan necesariamente el uso clínico. La administración oral de bromuro de ipratropio no tiene potencial carcinogénico en ratones y ratas. No existen informes de inmunotoxicidad causada por este producto o sus ingredientes activos.