Cómo ver varios factores que afectan la eficacia de las células madre mesenquimales
Las células madre mesenquimales (MSC) son una de las estrellas de la aplicación clínica. Ha habido muchos informes de que las células madre mesenquimales se han intentado tratar una variedad de enfermedades. Lo que decimos aquí que puede "tratar" muchas enfermedades no significa que las MSC sean la mejor o la única opción para estas enfermedades, ni tampoco significa que las MSC puedan curarlas. Sólo se puede decir que algunos investigadores han probado MSC para tratar estas enfermedades. Algunos de ellos realmente no funcionan y otros son bastante buenos. Si no funciona, entonces analicen si es una indicación. Si funciona, analicen cómo optimizarlo y hacerlo lo mejor posible.
Existen muchos factores que afectan a la eficacia de las células madre mesenquimales de la médula ósea. Este artículo se centra en algunos factores clave. Otros factores que influyen incluyen el tipo de enfermedad, el proceso de la enfermedad, la ejecución de la tecnología médica de los médicos, el nivel general de solidez del hospital, etc.
Factores clave relacionados con MSC: calidad celular, vía de inyección, dosis óptima y momento de tratamiento. sobre estos cuatro factores.
1. Calidad celular
Existen ciertas diferencias en la calidad de un mismo medicamento producido por diferentes fabricantes, especialmente en la comparación entre medicamentos importados y medicamentos nacionales. Creo que todo el mundo no tiene opiniones. Lo mismo ocurre con las diferentes empresas de células madre.
Primero definamos a grandes rasgos qué significa “masa celular”.
Creo que la calidad celular se refiere a la eficacia biológica de una unidad celular o de una sola célula; cuanto mayor sea la eficacia, mejor será la calidad celular. Entonces, ¿qué es la bioeficacia o simplemente bioeficacia?
Primero entendamos qué es la efectividad. La palabra inglesa es efectividad, no efectividad. La eficacia se refiere a la eficacia.
La eficacia incluye intensidad y efectividad, es decir, el efecto obtenido a una misma intensidad (generalmente se refiere a concentración). Por lo tanto, cuando hablamos de resultados prácticos, claramente debemos hacer cosas específicas. El concepto de eficacia se utiliza ampliamente en biología, incluidos pesticidas y productos farmacéuticos. Este concepto también se ha introducido en el campo de las células madre. Como se menciona en los "Principios rectores para el control de calidad y la investigación preclínica de preparaciones de células madre (ensayo)", las pruebas de eficacia biológica se utilizan para determinar la eficacia biológica de las preparaciones de células madre relacionadas con el tratamiento.
Por lo tanto, la discusión sobre la calidad celular o la eficacia biológica de las MSC no puede separarse de indicaciones específicas. Deberíamos discutir qué tan efectivo es esto dentro de una indicación. Por ejemplo, MSC tiene las funciones de inmunosupresión y promoción de la regeneración vascular al mismo tiempo, tratando dos enfermedades diferentes respectivamente, por lo que existen dos indicadores de eficacia biológica correspondientes.
Sin embargo, la investigación básica y clínica sobre MSC aún no ha entrado en este segmento. Aquí, hablemos de qué factores están relacionados con la calidad celular en general.
Algunos parámetros pueden reflejar la calidad de las células madre mesenquimales, como la viabilidad celular, las características del donante, la capacidad de formación de colonias, el tamaño celular, la capacidad inmunosupresora y la secreción de citoquinas. A continuación se ofrece una breve introducción a la viabilidad celular y las características del donante.
1. Vitalidad celular (viabilidad celular)
Esto es fácil de entender. Es decir, ¿cuántas MSC siguen vivas durante la inyección de MSC antes de que entren al cuerpo? La actividad celular de las MSC rara vez se menciona explícitamente en la literatura. La viabilidad celular utilizada en diferentes estudios clínicos es diferente. La viabilidad celular es >: 80 %, es > 85 %, es 88,2 6,1 %, es 90 %-97 %, es >: 92 %, es > 95 % y es >. 70%. Muchos artículos extranjeros mencionan que la viabilidad celular es inferior al 90%. No creas que las células madre extranjeras son de buena calidad.
Las preparaciones celulares con una tasa de actividad superior al 90 % y las preparaciones celulares con una tasa de actividad de sólo el 70 % inevitablemente tendrán efectos terapéuticos muy diferentes en la misma condición. Después de todo, las MSC necesitan sobrevivir y sobrevivir hasta la eliminación de los pulmones para tener un buen efecto terapéutico.
¡Entonces, la viabilidad celular es realmente importante!
2. Características del donante
Las características del donante incluyen "edad del donante" y "condición física del donante".
(1) Edad del donante
La edad del donante es un factor muy importante porque las MSC de donantes jóvenes parecen tener mayor viabilidad, potencial de proliferación y capacidad antioxidante, mientras que las MSC de personas mayores tienen menor capacidad de proliferación.
En términos de edad, el cordón umbilical, la sangre del cordón umbilical y la placenta deberían ser los más ventajosos, seguidos de la pulpa, la médula ósea y la grasa de los dientes temporales, que son relativamente más viejos. Personalmente, recomiendo encarecidamente que se utilicen personas mayores de 45 años como donantes de MSC para extraer médula ósea y absorber grasa para obtener MSC.
Cuanto más envejecemos, menos células madre hay en la médula ósea: al nacer, 1 monocito en la médula ósea es una MSC, a los 30 años, baja a 1 entre 250.000 médula ósea; monocitos A los 80 años, el número de MSC es aún menor, con sólo 1 MSC en 2 millones de células mononucleares de la médula ósea.
El género puede afectar a determinadas funciones de las MSC. Por ejemplo, los estudios han demostrado que las MSC de mujeres expresan niveles más altos de IFN-γR1 e IL-6β y, por lo tanto, tienen mayores capacidades inmunosupresoras.
Entonces, ¿cuáles son las características funcionales de las MSC de diferentes fuentes?
Existen ciertas diferencias en las MSC derivadas de diferentes tejidos, que se reflejan principalmente en la tasa de proliferación, el perfil de citoquinas y la capacidad de regulación inmune de las MSC.
(2) Condición física del donante
Muchos estudios han demostrado que las enfermedades también pueden afectar la función de las células madre mesenquimales autólogas de la médula ósea, especialmente en pacientes con algunas enfermedades autoinmunes. Las MSC de la médula ósea tienen anomalías funcionales, incluida una proliferación lenta, una capacidad clonogénica reducida, una capacidad inmunosupresora reducida, una secreción reducida de factores de crecimiento y otros cambios patológicos, lo que hace que las MSC de la médula ósea del propio paciente no sean adecuadas para el tratamiento de sus propias enfermedades.
En teoría, puede haber algunas mutaciones genéticas congénitas que provoquen defectos en la función de las MSC, por lo que las MSC derivadas del cordón umbilical, la sangre del cordón umbilical y la placenta al nacer no son adecuadas para el tratamiento autólogo. Sin embargo, todavía no se han publicado artículos de este tipo, pero esta posibilidad existe en teoría.
¿Todos los pacientes tienen lesiones de MSC en la médula ósea? Probablemente no. Puede ser que en las primeras etapas de la enfermedad, la función de las células madre mesenquimales de la médula ósea del paciente no se vea afectada.
¿Primero hay una enfermedad y luego un defecto funcional en las CMM de la médula ósea? ¿O aparece primero el defecto funcional de las MSC y luego se produce la enfermedad? Este es un tema muy interesante y requiere el esfuerzo de los científicos.
2. Vía de inyección
Existen numerosos informes sobre su aplicación clínica. Este artículo se basa principalmente en datos de investigaciones clínicas en humanos, complementados con una pequeña cantidad de datos de investigaciones en animales.
Se llevan a cabo experimentos con animales y estudios clínicos sobre la dinámica de distribución de las células madre mesenquimales de la médula ósea que ingresan al cuerpo a través de diferentes rutas de inyección y, basándose en una gran cantidad de datos de distribución in vivo, se propone una conclusión metafórica sin nombre. : el arroz puede llenarte el vientre, pero ¿puede un trozo de arroz llenar el estómago?
Esperamos que los investigadores clínicos de células madre consideren seriamente esta conclusión desconocida y diseñen planes de investigación clínica para células madre mesenquimales.
Hay muy pocos datos de investigación sobre la distribución de MSC en el cuerpo humano, lo que probablemente se base en la seguridad de los marcadores.
1. Inyección intravenosa (infusión sistémica)
La inyección intravenosa es el método más utilizado y sencillo, y permite la infusión de grandes cantidades de MSC.
La mayor desventaja de la inyección intravenosa es que más del 60% de las MSC pueden eliminarse de los pulmones, lo que da como resultado una reducción en el número de MSC y su quimiotaxis en el sitio lesionado para ejercer un efecto terapéutico. ¿Por qué es esto? Las características de la vasculatura pulmonar permiten que las partículas o células con un diámetro inferior a 5 μm pasen por completo, mientras bloquean la mayoría de las partículas o células con un diámetro superior a 20 μm. Los diámetros de las células MSC derivadas del cordón umbilical humano se concentran principalmente en. el rango de 14-20 μm.
Las MSC derivadas de la sangre del cordón umbilical humano pasan a través de los pulmones más fácilmente que las MSC de la médula ósea humana, y cuanto mayor es el donante, más fácil es para las MSC de la médula ósea permanecer en los pulmones del ratón. La cantidad de células MSC que quedan en los pulmones está estrechamente relacionada con la expresión de las integrinas α4 y α6 en la superficie de las células MSC. Cuanto mayor sea el nivel de expresión, es menos probable que permanezca en los pulmones del ratón. Sin embargo, si se utilizan MSC combinadas con anticuerpos contra integrinas en pacientes, es necesario evaluar los riesgos asociados con la administración intravenosa de anticuerpos contra integrinas.
En dos pequeños estudios clínicos en humanos, se inyectaron MSC marcadas con indio a los pacientes. Aunque la mayor parte de la señal se encontró en los pulmones desde el principio, la mayor parte se desplazó al bazo y al hígado después de 48 horas. Después de 10 días de infusión intravenosa de MSC, al menos alrededor del 50% de las MSC permaneció en el cuerpo para desempeñar un papel, mientras que menos del 5% permaneció en los pulmones.
Por lo tanto, no podemos confiar únicamente en la investigación con animales, sino que debemos combinarla con la investigación clínica para optimizar el mejor plan de tratamiento para las MSC.
Curiosamente, las pruebas se realizaron en ratas 96 horas después de la inyección intravenosa de MSC.
Un ambiente hipóxico aumenta la retención de MSC en los pulmones y reduce la cantidad de MSC en el hígado, el bazo y los riñones.
Desde esta perspectiva, cuando los pacientes utilizan MSC, lo mejor es aumentar la presión parcial de oxígeno en los pulmones, al menos en un entorno con contenido de oxígeno normal.
2. Inyección intervencionista local
Inyección intervencionista local, que incluye la aplicación de biomateriales combinados (como andamios óseos para enfermedades ortopédicas), inyecciones intratecales para enfermedades neurológicas y tráquea para enfermedades respiratorias. La inyección facilita la eliminación de las MSC de los pulmones.
(1) Inyección espinal intratecal
Otra vía de entrada común para la aplicación de MSC es la inyección intratecal.
La inyección intratecal de MSC se utiliza a menudo para tratar enfermedades neurológicas, como accidentes cerebrovasculares, parálisis cerebral, autismo, etc. , y esta tecnología también se puede aplicar a la mayoría de los niños (incluidos los bebés prematuros).
Se informa que a 8 pares de gemelos con parálisis cerebral se les administró una inyección intratecal de células madre mesenquimales del cordón umbilical. Todos los pacientes recibieron 4 inyecciones intratecales cada 3-5 días, cada vez (1,0-1,5) × 10*7 MSC. Después de 6 meses de tratamiento, la función motora mejoró significativamente. Otro estudio clínico demostró que la inyección intravenosa y/o intratecal de MSC alogénicas mejoraba el tono muscular, la fuerza, el lenguaje, la memoria y las capacidades cognitivas en niños con parálisis cerebral.
La inyección intratecal de MSC bajo anestesia general provocará reacciones adversas relacionadas con la perfusión, como fiebre, vómitos, etc., y en casos más graves pueden provocar crisis epilépticas. Sin embargo, todos los síntomas se resolvieron espontáneamente en 72 horas y no se produjeron más complicaciones durante el período de seguimiento de 6 meses. Se especula que la fiebre y los vómitos pueden estar relacionados con la anestesia general.
(2) Microinyección en el cerebro
En estudios clínicos del tratamiento de MSC para la parálisis cerebral, los investigadores evaluaron la viabilidad y eficacia de la inyección intratecal combinada con la microinyección de MSC en el parénquima cerebral. . En este estudio clínico, se cultivaron MSC autólogas de médula ósea in vitro durante 4 a 5 generaciones, y la dosis de MSC para cada inyección fue 2X107. Todos los pacientes recibieron MSC intratecales, pero los pacientes de mayor edad o cabezas más grandes (5 años o más con una circunferencia de la cabeza de 50 cm) primero recibieron dos inyecciones intratecales y luego se sometieron a cirugía estereotáxica para recibir microinyecciones intraparenquimatosas de MSC. Las puntuaciones totales de la función motora de todos los pacientes mejoraron en diversos grados, pero la microinyección intraparenquimatosa no aportó beneficios adicionales. Los investigadores sólo observaron hipotermia temporal y dolor en las heridas, pero no observaron eventos adversos más graves.
Un estudio clínico de inyección local de células madre mesenquimales de la médula ósea alrededor del área isquémica cerebral para tratar el accidente cerebrovascular (más de 6 meses después del inicio), ***18 pacientes, ninguno de los cuales recibió tratamiento de rehabilitación. Después de 1 año de observación y evaluación (puntuaciones totales de ESS, NIHSS, mRS y F-M y puntuaciones de función motora), todas las puntuaciones han mejorado; sin embargo, todos los pacientes tienen diversos grados de efectos secundarios causados por la inyección local (el análisis no está relacionado con MSC; ), incluyendo dolor de cabeza, náuseas y vómitos, depresión, aumento del tono muscular, fatiga, niveles elevados de azúcar en sangre, proteína C reactiva elevada, etc.
¡Por lo tanto, se debe considerar cuidadosamente el tratamiento de la microinyección local de MSC en el cerebro!
(3) Inyección intratraqueal
Los bebés prematuros suelen tener riesgo de sufrir displasia broncopulmonar (DBP). Los ensayos clínicos a pequeña escala han verificado la viabilidad de que las MSC interfieran con el TLP en bebés prematuros. El peso medio de estos nueve bebés prematuros, que tenían una media de 25,3 semanas de embarazo, fue de 793 gramos. La dosis de MSC para los primeros 3 niños con TLP fue 1X10*7/kg, y la dosis de MSC para los últimos 6 niños con TLP fue 2x10*7/kg. Después de 7 días de tratamiento, la concentración de factores inflamatorios en las secreciones bronquiales disminuyó significativamente y la puntuación de gravedad respiratoria mejoró significativamente.
Los bebés en riesgo de DBP a menudo requieren intubación endotraqueal al nacer o poco después del nacimiento para ventilación mecánica y terapia de reemplazo de surfactante, lo que proporciona una vía de entrada fácil para la terapia con MSC. Sin embargo, la práctica clínica actual es retirar el tubo endotraqueal antes durante la hospitalización (generalmente días) que históricamente (semanas a meses). En este contexto, las MSC intravenosas pueden ser una alternativa aceptable a la infusión intratraqueal porque incluso cuando se administran por vía intravenosa, pueden quedar “atrapadas” en la vasculatura pulmonar.
(4) Combinados con andamios biológicos
Los andamios biológicos compuestos de células madre son un nuevo método para tratar enfermedades refractarias, especialmente enfermedades de daño nervioso. Para obtener más información, consulte la revisión del artículo en la cuenta oficial de WeChat: Investigación y aplicación de células madre y nuevos materiales en medicina regenerativa y biomateriales: acercando la terapia regenerativa con células madre a la realidad.
Se ha informado que el andamio de matriz ósea desmineralizada compuesta MSC de médula ósea autóloga puede rellenar aproximadamente el 50 % del defecto óseo después de 3 meses y no es adecuado para aplicaciones clínicas generales. Además, los estudios han demostrado que se logró un llenado del 79,1% sin un armazón óseo, pero las MSC utilizadas se habían cultivado in vitro mediante inducción osteogénica, lo que indica que las células son más importantes que su estructura de soporte. El uso de hueso de donante como factor estimulante del crecimiento puede facilitar el uso de MSC para la reconstrucción craneal.
La investigación clínica se llevó a cabo en el Hospital Nanjing Drum Tower. Se implantó un andamio de colágeno compuesto MSC en el útero para tratar las adherencias intrauterinas. Después de 30 meses, 10 de las 26 pacientes concibieron exitosamente, 8 mujeres embarazadas dieron a luz a bebés exitosamente, 1 mujer embarazada tenía 3 meses de embarazo y 1 mujer embarazada tuvo un aborto espontáneo.
MSC combinado con andamios biológicos es una buena dirección de aplicación y requiere un mejor progreso en la investigación.
3. Dosis óptima
La dosis óptima de MSC depende de las diferentes enfermedades, gravedad y vía de entrada.
En la investigación clínica y la aplicación de MSC, la dosificación celular puede ser el aspecto menos significativo y poco científico. Aunque algunos estudios clínicos implican experimentos de aumento de dosis, no se basan en experimentos con animales.
Debido a la enorme diferencia entre MSC y la medicina tradicional, existen al menos dos manifestaciones específicas. Una vez que MSC ingresa al cuerpo, no se ajusta a los patrones típicos de distribución y metabolismo de los medicamentos tradicionales y se distribuye pasivamente, mientras que MSC tiene la función de quimiotaxis activa en el sitio lesionado y la distribución de MSC en cuerpos sanos y enfermos; también es diferente. ② Los experimentos con animales de medicamentos tradicionales requieren administraciones múltiples para mantener concentraciones sanguíneas estables, mientras que los experimentos con animales de MSC a menudo requieren una sola inyección, por lo que la investigación clínica sobre MSC a menudo utiliza un esquema de una sola inyección. De hecho, una sola inyección de MSC no puede lograr efectos terapéuticos buenos y estables a largo plazo, incluso si hay una mejora significativa a corto plazo.
Para una determinada enfermedad, en estudios preclínicos, los experimentos con animales no han demostrado completamente la dosis mínima y la dosis máxima de saturación de MSC, y las dosis celulares de diferentes laboratorios también son diferentes. Factores como los sistemas de cultivo de diferentes laboratorios y los atributos de origen del MSC a menudo conducen a diferencias en la calidad del MSC, lo que afecta directamente los resultados de los experimentos con animales y la investigación clínica del MSC (consulte la figura a continuación). Por lo tanto, los datos de los estudios preclínicos del MSC no pueden guiar bien la determinación de los protocolos de investigación clínica.
En los estudios clínicos actuales, el rango de dosis de MSC es muy amplio, y el número de células MSC utilizadas en cada paciente oscila entre más de 4.000 MSC y cientos de millones de MSC.
La dosis más baja de terapia intervencionista local se produjo en casos clínicos que utilizaron MSC para tratar la necrosis de la cabeza femoral, y se utilizaron más de 4500 MSC en estudios clínicos en Corea del Sur y Francia. La dosis más alta de terapia intervencionista se produjo en un estudio clínico en China. MSC se utiliza para tratar la enfermedad ampollosa de las extremidades diabéticas, con una dosis de 860 millones de células. La segunda dosis más alta fue la inyección de miocardio de 200 millones de MSC. Los estudios clínicos que involucran inyección local de dosis de MSC que exceden los 654,38 mil millones de MSC también incluyen: fístula intestinal de la enfermedad de Crohn 654,38 mil millones de MSC, osteoartritis de rodilla 654,38 mil millones de MSC y miocardiopatía isquémica 654,38 mil millones de MSC.
La dosis de células para inyección intravenosa es relativamente estable y a menudo se utilizan millones de MSC por kilogramo de peso corporal, es decir, (1-10)x 10 * 6/kg. La dosis más alta de infusión intravenosa es de 10x10*6/kg de células madre hematopoyéticas trasplantadas. Para un peso de 60 kg, también se necesitan 600 millones de MSC. También está el 8x10*6/kg de GVHD. La dosis más baja de infusión intravenosa apareció en ensayos clínicos de MSC y trasplante de células madre hematopoyéticas, que fue de 0,3x10*5/kg.
El fracaso del ensayo clínico de Fase III de Prochymal (MSC de médula ósea) para tratar la EICH refractaria en 2009 fue un evento catastrófico para la aplicación clínica de MSC, que casi anuló la eficacia clínica de MSC. Prochymal se deriva de la médula ósea de personas sanas y el propio MSC tiene fuertes capacidades inmunosupresoras. Pero, ¿por qué Prochymal no fue significativamente mejor que el grupo de control en los ensayos clínicos de fase III?
En aquel momento, la indicación de Prochymal era EICH refractaria, lo cual era muy difícil. Si Prochymal no optimiza el plan de tratamiento, especialmente la dosis, el fracaso es inevitable.
Más tarde, la dosis de células MSC se aumentó a 5x10*6/kg y 8x10*6/kg, y el efecto del tratamiento de la EICH refractaria resistente a hormonas fue mejor que antes de 2009, por lo que fue recomendado por la Directrices de tratamiento británicas y de la Unión Europea MSC se utiliza como tratamiento de tercera línea para la EICH aguda de grado 2 a 4. Sin embargo, Prochymal aún no ha sido aprobado por la FDA. Curiosamente, un artículo de metanálisis de 2016 propuso que el factor "dosis" no afecta la tasa de supervivencia del tratamiento con MSC de pacientes con GvHD aguda.
Aunque algunos expertos creen que 5x10*6/kg y 8x10*6/kg son dosis altas, actualmente no existe discusión ni prueba sobre qué dosis se define como "dosis alta". Si se considera a MSC como una "medicina", entonces debe haber un rango dentro del cual cuanto mayor sea la dosis, mejor será el efecto; luego, después de alcanzar la dosis de saturación, continuar aumentando la dosis celular no traerá más efectos curativos, pero puede; traer algunas reacciones adversas.
Estándares de análisis de la literatura: ① Los artículos de investigación clínica provienen de publicaciones y ensayos clínicos; ② Solo se analizan los artículos que utilizan células madre mesenquimales en la investigación clínica y los artículos que no utilizan células mononucleares de la médula ósea o del cordón umbilical.
4. Momento del tratamiento
El momento de entrada del MSC también es muy importante: ¿se debe utilizar MSC para prevención o tratamiento?
Las MSC tienen grandes esperanzas en el tratamiento de enfermedades difíciles y graves; sin embargo, estos modelos difíciles y graves son difíciles de simular la situación clínica real; En experimentos con animales, las MSC a menudo se administran inmediatamente después de que se induce la enfermedad mediante la inyección de un fármaco y se establece el modelo. Por ejemplo, en un experimento con cerdos en el que se utilizó MSC para tratar la insuficiencia hepática aguda, se administró MSC como terapia intervencionista a través de la vena porta hepática dentro de las 2 horas posteriores a la inyección del inductor, y el efecto fue muy significativo también en un experimento con ratones en el que se utilizó carbono; Se utilizó tetracloruro para inducir insuficiencia hepática aguda. Las MSC se inyectaron inmediatamente en el bazo en un plazo de 24 horas.
En estudios clínicos, el tratamiento con MSC también se administra antes de que aparezca la enfermedad. Los trasplantes de MSC y de células madre hematopoyéticas son los más comunes. MSC puede reducir la reacción de rechazo (EICH) después del trasplante de células madre hematopoyéticas y mejorar la tasa de supervivencia del trasplante de células madre hematopoyéticas. Es muy adecuado para el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (trasplante de médula ósea) donde la compatibilidad no llega a 6 sitios. En este momento, MSC desempeña un papel en el tratamiento auxiliar y protege el trasplante de células madre hematopoyéticas.
MSC promueve la curación del pie diabético y la superficie de la úlcera cura sin hiperplasia del tejido cicatricial, lo que sugiere que MSC puede inhibir la hiperplasia del tejido cicatricial y no solo es adecuado para el tratamiento de traumatismos cutáneos (incluida la cirugía plástica), sino también para la prevención de cicatrices postoperatorias en cirugía pionera para la hiperplasia, como las adherencias intestinales que son más comunes después de la cirugía abdominal. Preste atención al momento de la aplicación de MSC, porque MSC no puede eliminar el tejido cicatricial, solo previene la aparición de tejido cicatricial.
Los fármacos celulares son muy diferentes a las sustancias químicas tradicionales, es decir, las células están vivas, mientras que las sustancias químicas están muertas. Como célula viva, MSC definitivamente interactuará con el microambiente del cuerpo cuando ingrese al cuerpo. ¿El microambiente ayuda a las MSC a realizar mejores funciones terapéuticas o limita las funciones terapéuticas de las MSC? "¿Cómo ver el impacto del microambiente en la terapia con células madre mesenquimales?" desde la cuenta oficial de WeChat. El artículo lleva a cabo una discusión y un análisis en profundidad de estos temas.
En resumen, en condiciones patológicas, el microambiente isquémico e hipóxico favorece que las MSC secreten más factores de crecimiento, y los factores inflamatorios (TNF-α e IL-1β) pueden promover que las MSC secreten citocinas (IL-1A). , RANTES, G-CSF), pero en general, el impacto del entorno inflamatorio en las MSC hace más daño que bien. Debido a que los factores inflamatorios también pueden causar la muerte de las MSC, el entorno inflamatorio también puede aumentar la expresión del antígeno HLA-DR (antígeno MHC de clase II) de las MSC, mejorar la inmunogenicidad de las MSC, ser reconocido por las células inmunitarias y acelerar la eliminación de las MSC.
Un estudio clínico nacional sobre el tratamiento de la insuficiencia hepática con MSC encontró que el entorno inflamatorio excesivo en la insuficiencia hepática inhibía la actividad de MSC, limitando su efecto terapéutico en la insuficiencia hepática. Por el contrario, un entorno inflamatorio más bajo en el cuerpo es beneficioso para la colonización, la supervivencia y la regeneración de los hepatocitos de las MSC. En otro estudio clínico sobre el tratamiento con MSC para la artritis reumatoide realizado en China, los investigadores inyectaron a los pacientes polipéptido de melón de venado y tanshinona IIA durante 7 días antes de administrar el tratamiento con MSC.
En comparación con el grupo de tratamiento con MSC solo, la intervención temprana del polipéptido de melón de venado y tanshinona IIa combinada con el tratamiento con MSC tiene efectos terapéuticos más significativos, incluida la reducción de las citocinas inflamatorias, la regulación de la inmunidad, la mejora de la microcirculación y la reparación del tejido dañado [4].
Por ejemplo, en estudios clínicos multicéntricos extranjeros, en ensayos clínicos de MSC de médula ósea en el tratamiento de GvHD en niños, la eficacia del uso de MSC en la etapa temprana de la enfermedad (5-12 días después de iniciar el tratamiento con esteroides) es mejor que en la etapa tardía (13 días después de iniciar el tratamiento con esteroides -85 días) (completamente eficaz del 78 % al 52 %).
Las MSC también se utilizan en la investigación clínica sobre trasplante de órganos renales. Los estudios han encontrado que la terapia de infusión de MSC antes del trasplante puede ayudar a reducir el rechazo después del trasplante de órganos, promover la tasa de supervivencia del trasplante de órganos y restaurar la función de los órganos. Por supuesto, las MSC también pueden desempeñar un papel inmunosupresor en el rechazo inmunológico después del trasplante de hígado.
Los resultados de estos estudios clínicos nos recuerdan claramente que el momento del tratamiento con MSC es muy importante e incluso afecta al efecto terapéutico, aunque actualmente existen pocos estudios clínicos sobre el impacto del momento del tratamiento en el efecto terapéutico. efecto.
Dado que la enfermedad progresa desde el inicio hasta la fase aguda y luego a la fase crónica, puede haber una ventana de tiempo en el proceso clínico que sea adecuada para que las MSC ejerzan sus funciones terapéuticas óptimas.
Más importante aún, no se puede esperar que MSC ejerza un buen efecto terapéutico por sí sola. Los casos difíciles y graves requieren un tratamiento integral. Entonces, ¿son las MSC el principal agente terapéutico o una terapia auxiliar? Probablemente depende de la enfermedad específica. Por ejemplo, en el tratamiento de tumores sanguíneos con células madre hematopoyéticas, las células madre hematopoyéticas son las protagonistas y la MSC es una terapia adyuvante, en el trasplante de órganos, la MSC también es una terapia adyuvante; En el tratamiento del rechazo inmunológico (incluida la EICH y el rechazo de trasplantes de órganos), las MSC son las protagonistas y desempeñan un papel terapéutico importante.
5. Resumen
MSC tiene múltiples funciones, como la inmunosupresión, la promoción de la reparación de tejidos y órganos, la promoción de la angiogénesis/regeneración y el apoyo a la proliferación y diferenciación de células madre hematopoyéticas. amplia gama de aplicaciones clínicas.
Algunos experimentos con ratas han descubierto incluso que el MSC puede mejorar la resistencia del organismo a las infecciones bacterianas y favorecer la eliminación de bacterias. Los estudios clínicos de MSC en el tratamiento del SIDA refractario han demostrado que MSC puede mejorar el efecto de los medicamentos contra el VIH. Por tanto, las MSC también son un área interesante de investigación en el tratamiento de infecciones bacterianas y virales refractarias.
¿Qué otras sorpresas nos puede traer MSC?
Entonces, la pregunta central de la terapia con MSC no es "¿Son efectivas las MSC?", sino: "¿Cómo optimizamos la eficacia de la terapia con MSC y al mismo tiempo evitamos los efectos adversos?".